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1、ANDA研发阶段信息一览表 附件 1：。0，实例CTD 格式需要 ANDA研发阶段的信息一览表CTD章节标题3.2.P.1制剂的描述和成分匚二1 二1.剂型的描述；内容2.成分：列出剂型的所有成分.每个，是否超过该给药途径的IIG限量起的作用和参考的质标准（如简略规格标准）；3.使用的容器及其密闭系统；4. 是否存在该配方和RLD治疗等效方果有，请描述。药物开提供包括以下节内容的完整研发报告。药物组3.2.P.2.1 分3. 原料药提供可能影响制剂特征的原瞒的物42. P2L1解性和pH值、多晶型*.稳定性.流征），并对此进行详细说明（确定哪 品工艺,性能的关键因素并说明）。I 以下信息：说明
2、药物体常见的多晶型及其固体的异同）；说明多晶型现象对原料药和制剂， 溶出度生物等效性的影响对制1 对制剂稳定性的影响）。3.2.P.2.2.13.2.P.2.23.2.P.2.1.2溶H*理a gis 同 Hr Ki痢剂开发的简短nw,m法；，临床配方与3.2.P.1中描述能3. 适当的话，应适当讨论体外研究（!结果成体内研究（如生物等效性）的!4. 提供制剂产品应具有的属性，以及5. 提供制剂产品的这些特征是如何设6. 提供最终配方的优化信息。超过范3.2.P.2.2.2一匚的说应说明3.2.P.1中描述的配方中任何成性。物化和应介绍与制剂性能相关的参数，如pH3.2.P.2.2.3生物特度
3、、再分散性,重组性.粒度分布、I性、生物活性或效价,和或免疫活性,1.提供选择最后确定工艺的解其3.2.P.2.3生产工艺的开2.生产工艺（单元操作）是如何影响正3.怎样确定监控和/或控制关键工艺4. 本工艺中单元操作放大的经验是什么5. 讨论临床批次生产工艺与3.2.P.3.3中能影响产品性能的区别。1.提供容器密闭系统必须有的特定属品的性能;3.2.P.2.4容器密2.讨论用于制剂贮存,运输（海运）.统（详细资料见3.2.P.7 ）的适宜性闭系统在讨论中，应考虑：如材料选择,防分与制剂成分的相容性（包括容器的料安全性和性能（当作为制剂的一部的剂量传递重现性）。适当的话，讨论制剂的微生物特征
4、，f3.2.P.2.5微生物特征进行微生物实验的理由和含有抗菌防 腐剂系统的选择和有效也ICH-M4,请参见 http:/www.ich.org/LOB/media/MEDIA556.pdfQOS实例相关部分的详细情况，请参见册1。*:由于我公司拟定申报产品的原料药存在多晶型现象，所以考虑多晶型对原料药及制剂产品的影响。FDA现有指南文件晶型化学、生产和控制信息http:/www.fda.gov/cder/guid照指南的要求对多晶型进行考虑。附件1：QOS实例2.3.P制剂产品2.3.P.1制剂产品的描述和成分制剂产品包括哪些组分和成分？每个赋形剂的作用？制剂产品中每个赋形剂的定组分和功能如
5、下:成分功能U/片% (w/w)Ersatzine, USPActive2.00 mg0.83Lactose Monohydrate, NFFiller160.00 mg66.67Microcrystalline Cellulose, NFFiller61.61 mg25.67Povidone, NFBinder7.20 mg3.00Crospovidone, NFDisintegrant7.20 mg3.00Magnesium Stearate, NFLubricant1.20 mg0.50FD&C Blue #2Colorant0.80 mg0.33Purified WaterGranul
6、ation Solvent*Total Weight240.0 mg*与生产过程无关是否有赋形剂超过该给药途径的皿限量？所有赋形剂全部低于该给药途径的旧皿每单位Ersatzine片的总量,2 mgIIG 限度Lactose Monohydrate, NF160.00 mg889.42 mgMicrocrystalline Cellulose, NF61.61 mg1385.3 mgPovidone, NF7.20 mg49.55 mgCrospovidone, NF7.20 mg300 mgMagnesium Stearate, NF1.20 mg400.7 mgFD&C Blue #20.8
7、0 mg21 mg是否存在该配方和叽。治疗等效方面的潜在区别？不存在，拟订的配方和叽0都是由符合迎国体口服制剂设计的标准赋形剂组成我们的 开发研究也显示了这些差异对产品的治疗等效或稳定性是不重要的。我们的赋形剂-活 性物质相容性研究没有显示任何不相容。根据药品说明书，叽。包含以下成分.下表列出了我们推断的赋形剂的功能。参考药（RLD）拟订仿制药功能CelluloseMicrocrystalline Cellulose填充剂Povidone粘合剂（消毒防 腐剂）Corn StarchCrospovidone崩解剂Lactose MonohydrateLactose Monohydrate填充剂M
8、agnesium StearateMagnesium Stearate润滑剂FD&C Blue #2FD&C Blue #2着色剂!ESSKrE.d.E.Esa&iffii - SNHiHISEnBeussshls .ss. MBSSESRSSSWS .13SBW .3 WSTKSMBWW盲蜀 IKK罪如husffi窗tfcNHw.sss。ew9KE.z.d.3lfiBHDS% 皿置s费ls.sseswis&sslffiEes SSRSKRSWS.BASSLT回eatgKBIIKs爨effi$)ffi篮靠 ERswtfceDSK 胃LTH;&Rz.d.E.zb&sshss frwsHW .IS
9、SCSfrNHW sffiesi- .sffiestt!-ssss SI-SSKsen OOOH OS SKSSIiwsieR&hsHSSHSffibn .sssissssss SBK.ttlffisttffiesbssiss SRS口siNssiwls ffissf ssSFsffii口口SWW6H* .SKSi.ssi口、(s 咨。寸 .HRUElels着Is饕皆Apms .ids.13MMilsEBS3SSUISRhssiSEKMTii -Ksfiw置tts!更e条Klsm恒KBEf8&SHSOIW - - ) SSS3S料药的流动性差和微粉原料药结块并在设备上的粘附趋势使我们选择使用湿
10、法工艺， 而不是直接压片。颗粒度为原料药本身的低溶解性，原料药的颗粒度是影响溶解性的潜在关键因素。图2说明 了颗粒度对制剂产品溶出度的重要作用。因此我们推断原料药中活性成分的颗粒度应是确定溶出度的重要因素。可能通过再结晶或在制粒过程中结块改变原料药的颗岫POJA-OS 质awsu3d00如知706050403020100204050用USP规定的设备2在50 rpmfflpH 4.5条件下，用含有不同颗粒S(D90)原料药生产的产 品的溶解概况。2.3.P.2.1.2t形剂支持赋形剂和原料药之间相容性的证据？在RLD产品中发现了赋形剂乳糖.硬脂酸镁和微晶纤维素，因此假定这些赋形剂与原料药是相容
11、的。对这种假设进行了一系列的相容性筛选试验。将装有20Omg原料药-赋形剂混合物（原料药和赋形剂按照1 ：100的比例物理混合湖密闭西林瓶放入75% RH和50 C的烘箱3周。不同赋形剂在3个星期内的相容性试验显示了主要降解路径与赋形剂的相互作用无关。赋形剂/等级Ersatzine含 (%)杂质RC2(%)杂质RC3(%)No Excipient (Control)97.00.110.12Microcrystalline Cellulose98.00.100.13Povidone98.00.090.12Lactose Monohydrate96.50.150.10Magnesium Stear
12、ate97.20.090.11Crospovidone97.10.080.10在超过规定的时间和温度条件下，没有在处理溶液（水）中发现原料药的降解产物。2.3.P.2.2 制剂制剂产品应具有什么特性？IR产品将有以下属性：快速和完全溶解每个药片中的活性成分的精确数量数稳定性纯度可接受药片的特征以上罗列的是我们产品的质量定义。含量、稳定性、纯度和含均匀度是所有产品必需的属此其他属性的选择原因是:原因可接受药片的特征药片的外观和感觉必须要满足消费者对药片的期虬速溶叽。产品迅速溶解。USPWS示RLD的溶出度是在pH 4.5的缓冲条件下在30分钟内立即释放.RLD与口服溶液的药代动力学（枷01中获得
13、的信息，参考图4 ）相似。两个因素都显示了速溶是配方设计的目标。基于四。产品与口服溶液的生物等效性，速溶成确保生物等效的产品。图3:用USP定的设备2在50 rpmffl-定的pH条件下, RLD溶出度time (hrs)一_ie-e-roElElQLloQ EESE d图4：数公开数据证明7RLD与口服溶液具有相似的药代动力学该图包括了12次检测的平均制剂产品的这些特征是如何设计出来的？ 作为工艺的开发目标，我们确定了能确保制剂产品质量的以下性:产品中原料药的颗粒度产品中原料药的晶型产品中原料药的含量产品中原料药的含均匀度产品中解剂的限度产品中崩解剂的含均匀度片子脆碎度片子硬度降解产物限度产
14、品密闭容器的避光性 不是要直接测量以上所有性，有些可以间接通过对原辅料的检测和图表1中描述的生 产工艺来控制。MamifactuniigDnrg Substaurce Polymorpliic FormCxospovidou LevelLiht Protect io iof Container图表1: 描述了达到期望产品质量的方法,原辅料的选择和生产工艺的设计确定了产品必须要达 到期望质量的属性。在我们的检测过程中，用红色字体显示最终产品的检测，用绿色字 体显示中间测试，和用黄色字体显示原辅料的控制，都确认了设计的执行。是否对可选择的配方或机理进行了研究？没有可选择的配方或机理被研究。r- r
15、微怎样选择赋形剂和其等级？ 使用的乳糖和微晶纤维素的比例是基于以前使用湿法制粒设备(参考ANDA xx-xxxx 和yy-yyyy )进行工艺放大的经验。当根据试验配方调整硬脂酸镁和交联聚维酮碘的含量 时，该选择提供了可接受的压片和溶出度。选择的乳糖等级是被推荐用于湿法制粒的药用级乳K Lactose #312, Foremost Farms )。该等级乳糖在使用前需要过200目筛，供应商的颗粒度标准是NLT 995%75呻和 20-30%m。怎样优化最终配方？ 为了建立拟定配方的耐用性，通过试验设计对围绕目标配方的以下范围进行了研究:要素范围Lactose/ MCC ratio (RATIO
16、)2.4 to 2.6Disintegrant level (DISINT)2.0% to 4.0%Lubricant level (LUB)0.25% to 0.75%Binder level (BIND)2.0% to 4.0%根据先前经验，我们认为在这些范围可以得到可接受的产品。使用少量合成物进行的SAS (v8)响应曲面设计：建7Hartley方法和在30分的溶出度(DISS)，并评估了用每个配方生产的片剂(2 kg的实验室规模批)含量均匀度的畋(RSD)。设备号粘合剂含量(%)崩解剂含量(%)润滑剂含量(%)乳糖/ MCC比例12.002.000.252.8024.002.000.2
17、52.8032.004.000.252.4044.004.000.252.4052.002.000.752.4064.002.000.752.4072.004.000.752.8084.004.000.752.8091.313.000.502.60104.683.000.502.60113.001.310.502.60123.004.680.502.60133.003.000.082.60143.003.000.922.60153.003.000.502.26163.003.000.502.93173.003.000.502.60对于所有的配方，生产了可接SH片并SMRSD小于2.0%，因此被
18、判断是可接受的。溶出S(DISS)方程式:溶出度=-184.493 + 7.708959*BIND + 41.01166*DISINT + 274.2326*LUB + 92.77734*RATIO -0.87802*BIND*BIND + 0.375*BIND*DISINT + 1.5*BIND*LUB - 1.875*BIND*RATIO -8.479439*DISINT*DISINT - 0.121591*DISINT*LUB + 8.530532*DISINT*RATIO - 39.50422*LUB*LUB -95.07233*LUB*RATIO - 13.11169*RATIO*R
19、ATIO根据方程式，可以看出崩解剂是重要因素。下列等高线图(Figure 5)显示了崩解剂含量大于2.5%是确保速溶(在30分内80%)的必要条件。对于其他变，在超过试验范围时，溶出度也是可以接受的。显示了围绕上市配方的潜在设计空间因素设计空间Lactose/ MCC ratio (RATIO)2.4 to 2.6Disintegrant level (DISINT)2.5% to 4.0%Lubricant level (LUB)0.25% to 0.75%Binder level (BIND)2.0% to 4.0%2.3.P.2.4容器密闭系统为了确保制剂产品的性能，容密闭系统必须有哪些特定的属性?容器密闭系统应根据2.3.四2.1节报告的强制降解试验结果对药品进行避光保存。因此,我fflOS符合USP 661规定的避光限度的容器。该密闭容器被放在作为额外的避光保存的外包装蜘中。ses=Q 寸nBL(% pA9-|japuig。co卜gqrdddddc3311 叫 asops-| jo opEyEM 二首。富 LIwKl如卜地9 4的国Tddocodod(%) lan 踊廊 1r 济一UE.JEfiALIttKl. sssfis .SSSHSBSffiLsx
