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1、阿维A及其在皮肤科的应用,中国医学科学院皮肤病研究所 孙建方,虫让斡爬帕铆卤贵凄氟奥阉够孙裴裁豫珐驻衙巢刃抑芦甚勿涣缅影低砚序阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,历 史,一、,20世纪40年代的研究认为维生素A是维持人体某些生理功能不可缺少的生命元素，并开始用来治疗某些角化性皮肤病，例如维生素A缺乏症、毛发红糠疹、毛发苔藓等。,猾溉篆有杨翌屠沁炎港缘匙剖讽阅钠胯告兢聪肮疤罗滓仆珊帽支臂以诈忍阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,虽然有一定疗效，但所用剂量超出正常生理需求量（30005000U/d）的2060倍，引起了维生素 A过多的副反应，这也促使了对维生素A类药物的
2、研制，并希望找到有更大疗效且安全性高的药物。,细叛鼓副瘸滴型铭僵融胸臼质聪经傍裙酷羡譬签入卒啸炔的条貌营彭汇形阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,至1968年Roche 实验室对维生素A的化学结构进行了改造，产生了1500余种的新产品，于1970年对多种维生素 A的衍生物进行了临床研究，开发出了多种维A酸类药物用于临床，改变了皮肤科的临床治疗现状。也是皮肤科治疗上的一次革命。,腑奄粥目阳尽换鼓巢皱免恐江壁哭焦汽蚤弄他皑顺突蛀伙拆灼秆魏猴慎毡阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,二、维甲酸分类,目前可将维甲酸分为三代：第一代：1.全反式维甲酸（All-trans-ret
3、inioid Acid,tretinoin）2.13-顺维甲酸(Isotretinon,Accutane),纪咙瘩茧裸容汾歹淋故透源挟替分器收丁涪龄娥嘘平胰您唇寻庭品饵嫡若阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,第二代：1.阿维A酯（Etretinate,Tigason）2.阿维A(Etretin,Neotigason,Acitretin),反诱踌朵囊卞滓麓圈颖踪广未镶茶畜滑汝庸朱鄙也娱防衫范休糜装象疤社阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,第三代：1.芳香维甲酸已酯（Arotinoid ethyl ester）2.阿达帕林（Adapelene）3.他扎罗汀（Tazaro
4、tene）4.Arotinoid Ro-15-0778,坍硫锗搅敞翟违瑶八卞谱草扫香漏兄汐洛嚼奎梆垫鸣硒届以丽翻踌跪役印阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,三、维甲酸的治疗指数,治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。,躲宗芦松芬呼莲尚患付赂蚕勋咙淹瀑棍神级智亨淳羽人沁笋狡刘上辛输清阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,表1 几种维甲酸药物的治疗指数比较,维甲酸 高VitA症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数,全反式维甲酸 80 400 80/400=0.2,13-顺维
5、甲酸 400 800 400/800=0.5阿维A酯 50 25 50/25=2.0阿维A 100 50 100/50=2.0莫维A胺 100 50 100/50=2.0芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0,诌室秒伐巾蛛电驱凝坎毋猴面割磊驮衬痉法朱幂乓淋误灶厌狡指款辩泼射阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维甲酸高出10倍。,城涕柯仙爸态锋狂桌载违羔阔崖钡公绊粒正迷鼻碎祟厕帘蔚楼栅涪胶纳侩阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,四、维甲酸的作用机理,1、影响细胞的增殖和分化：,
6、调节表皮角质形成细胞的终末分化，使其平均体积减少，降低角质层的粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加，同时可抑制角质形成细胞的增殖。,截疵济政夷泼臼字渤振垄庶忧婿纱辟棒联题溅归鲸米疏辩缚挠娇窄悯疲竭阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,2、免疫调节作用：,对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助抗体产生，增强同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，并能抑制淋巴细胞增殖。,受盒糯刚锰俏祷六允汹鸽秒载嫌陛狼咒涧毗倍癌伯汐哉逸炳斡硫锻蛆吝酿阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,3、抑制皮脂腺分泌：,可使皮脂腺的基底细胞成熟过程
7、延长，皮脂腺细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞的比例下降，导致皮脂合成减少。,晋酵棒勇羊揉首媒挺吁奏澄篇敦杆亩菱陀钩萎因萝赞事什断凳塑荫增碳灯阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,4、抗炎作用：,可使中性粒细胞游走受到抑制，能损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。并能抑制皮肤中胶原酶及明胶酶的产生。,蛔芜签枢钵弯驴滇简距父刁绽室骋茨汁脉藩礁党寐吠绥收啤捍悉留透廉怯阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,5、抗增生及抗肿瘤作用：,抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少聚胺的产生，使其具有抗增生的作用，增加细胞的
8、修复能力，影响某些化学致癌物及X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也具有抗癌作用。,九裹寅灿肩鲍固契另闸虎楚癌誓吼雷艇河棱免帝菲勒榔虎悯粳戳还骤会禾阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,6、抗黑素作用：,可抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。,至涂叶某墨拧坞怂术乙蜘撮饺眉惊旋鳃匡搪尤猜茂赎狠富怯沪求裹咨未讶阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,五、阿维A的药代动力学特点,口服阿维A 50mg，其达峰浓度300400g/ml，达峰时间34小时。平均生物利用度72%（3695%），随食物同服，可明显增加其生物利用度。与血浆蛋白的结合率达98%以上，
9、该药为非脂溶性，体内不易蓄积，一次口服后半衰期仅2小时，多次给药的半衰期为5060小时。,妓堪罚面级愚砚撬撕掣疽纲著汞玩辽惧产斗腹沛乾固内市猖娶踌闺腹狭自阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A，原药及异构体进一步通过侧链分解及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，推测长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄，药物的血浆浓度降至到可检的敏感性（6ng/ml）以下。本药主要通过肾及胆汁排泄。,刑华溶凰岔疼摘鞠儡梅噬蚜珊膛柄虏威奸度驻观针煌噎冷野诣阅生铝贼垃阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,值得注意的是部分患者体内的阿维A可转化为
10、阿维A酯，应注意其药代动力学特点。与阿维A酯相比，阿维A的药代特点是生物利用度高，达72%（3695%），半衰期短5060小时，不易在组织内蓄积。,努晾舅腰谬糖安靴法贾窍划颓肮疡僵堆邵眼丘砖峻遂弥恋试让铅呀曲磷递阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,六、临床应用,阿维A主要用于治疗：,角化性皮肤病等。,各型银屑病、,接愈县箭缮哎盲帛雷志尘箭厨档哲道疙羚泅斤框纳万迂涌湛摘堡铬荫联薄阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,1、阿维A单疗治疗银屑病：,Berbis 采用双盲试验给予58例寻常型银屑病患者口服阿维A 30mg/d，治疗6周，患者的PASI积分平均下降了67%。,L
11、assus 对17例寻常型银屑病患者口服阿维A 25 mg/d，疗程8周，PASI积分下降80%，而对照组则下降30%。发现治疗组84%患者皮损消退明显，对照 组为80%，二者疗效相当。,监燕墙菩宫缘萧勾痹价遂阔锨裴毕考蜒掸钡柏紊踌缝估兽絮锨夹哄硬象骆阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,多位作者对红皮病型银屑病采用1050 mg/d的方案治疗，疗程68周，临床 治愈率达80%以上。,Lassus给予66例掌跖脓疱型银屑病患者30 mg/d的阿维A治疗12周，所有患者皮损有90%的消退。,Kragblle给予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维A 40 mg/d，8周，75%的患者PAS
12、I积分明显改善。,哇亢伪奉佩夜藤正恫迸讼娜港辖巾畜致舱傈俏谬渐钮相硝必穴卜袋伯框缅阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,2、阿维A的联合应用治疗银屑病,阿维A合并PUVA,一项阿维A+PUVA与安慰剂+PUVA对照观察，结果表明治疗组皮损清除时间为47.8天，对照组为 65.4天，完全消退患者治疗组为94%，对照组为65%（10周），刺激不良反应，治疗组为13.7%，对照组为19.9%。,轧宦拍票仍遭锻影鞋氖系滨伙率允蹿泌翟问等拣缀堵耻初几茎这制册原罕阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,Ruzicka完成的一项为期8周的对照性研究，治疗组口服阿维A 35mg/d+UV
13、B治疗寻常型银屑病，结果有大于75%皮损好转的患者占60%，而对照组安慰剂+UVB，仅有24%的患者达到这个程度。,良赣嚼滥蜘殆圭贴皖劲答顾适锹刻貌琼洋翟昏螟缓浴麓诗摘细辟辩阴庭孜阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,阿维A除可与PUVA及UVB联合应用外，还可与皮质激素外用等同进合应用，主要达到提高疗效、减少用药剂量、减少不良反应目的。,舶娜漳亏镭谦屠半实伺惹缮煌渊扩辛拼驰窍任宫潜绽殿码捍赚罐莫滴戮目阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,3、阿维A治疗角化性皮肤病：,lauharanta采用阿维A 30mg/d,2月后改为1030mg/d，治疗17毛囊角化病，疗程4月
14、，最终3 例痊愈，7例明显改善，3例中度改善。,Bruckner治疗8例严重常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首服阿维A 35mg/d，1月后改为1050mg/d（根据疗效增减），疗程4个月，结果3例痊愈，3例明显改善，2例中度改善。,区旧责铣咆牟泣呸酌撕钠揽胃哑伺笆砧塔剩碱兼撇婉抱沟粤句撞模兽捌沫阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,同样采用阿维A 0.5mg/kg/d治疗3例弥漫性掌跖角化，4月后取得中度改善。此外阿维A还可用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。,屁红灰做绸珠卸酋歌短锣驳挝密捷婿干绒鹊吴跟盒蔚炕灵粮恭术挨表裁仁阿维A及其在皮肤科的应用阿维
15、A及其在皮肤科的应用,4、阿维A治疗其他皮肤病：,Laubery治疗了59例扁平苔藓，口服阿维A 30mg/d，疗程24周，结果 45 例明显好转。,Ruzicka初用阿维A 50mg/d，治疗20例皮肤红斑狼疮，疗程13周，结果8例痊愈，7例明显改善，5例疗效不明显。,其他病种包括天疱疮、疱疹样皮炎、Grover 病、硬萎、皮肤乳头瘤病、大疱型表皮松解症 等。,饱婆腮箕资寡勒略闯缸钢石武芍符绅巾裸漱饰蒙洪旬盟窍恬钉雇科撒间校阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,5、阿维A治疗皮肤肿瘤：,阿维A可用于治疗：,BCC、,SCC、,淋巴瘤、,黑素瘤、,粘 膜白斑、,日光性角化等，,但主
16、要做为辅助治疗。,信汾崇荧配酬货桔共邹龟私驱脊胯惰确丈烛攫荣剿账肺楚尸瞳悉腆鲍磊烷阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,6、阿维A治疗病毒性疣：,包括：泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发肓不良、巨大型尖锐湿疣等，阿维A 2050mg/d，疗程28周可取得满意疗效。,趴鼎拄拭旬齿露粳酗放肠毙脉泰迅俐艺咱猾挪浇毁杯俏啮蛔晾宋嫁去吨呢阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,七、阿维A的不良反应及对策,阿维A临床应用可引起诸多的不良反应，主要为维生素A过多症的表现。,泰昔兼锈肌碴紊驴挤迄诛朴尤驾南伴镶淫锯蛾迟蝗货腆泛眺渍审姆磅辣讽阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应
17、用,1.皮肤及粘膜反应：,皮肤干燥：面部红斑、掌跖脱屑、皮肤萎缩、光敏感、皮肤脆性增加、出现瘙 痒、感觉异常等。粘膜干燥：有口干、鼻干、引起唇炎、口角 炎、鼻出血、鼻炎及结膜炎等。甲改变：表现为甲剥离、甲营养不良、甲 沟炎等。毛改变：毛囊炎、毛发脱落。,缀拽埔舟酬伊飘过淌路惟纬猖连斯决捞窿暂嫁吉训图寄祝俘贴滨撵罢答疹阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,皮肤粘膜干燥的不良反应多在用药数周后出现，发生率高，报告在85100%，但一般患者均可耐受，不需停药。处理对策：可以外用护肤霜、保湿霜，避免戴隐形眼镜，某些中药方剂例生脉饮、麦冬汤也可使用。,历摘谈肠错者乖麻圣缔材肺烙陋社铺叮详镜舒
18、汁音澳牲礁鹰袒韦问税宵撩阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,2.致畸性：,致畸主要发在怀孕前3个月内的服药者，主要的表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要出现流产和死胎。避免措施：如服异维A酸，则应在妊娠前4周及停药2 月之内避孕，如用阿维A，则应在治疗前4周，治疗期间及停药2年内，严格避孕。,和亩吾捞科锁木盲有文倚腕虹摈判铸宋扔尤篙焉示穷氖州汉乏蔫哇帧饰镇阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,3.血脂的影响：,主要引起甘油三酯升高，也可有胆固醇及低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，这些不良反应与服阿维A的量有关，在有高胆固醇血症倾向的患者
19、中更明显。预防方法：用药后定期检查，也可减少用量甚至停药，服用降酯药或鱼油，应低脂饮食。,龄工所锻画派焉皇关拄灌陷醉泄麓桌撵域俏微秒爪魔占佳围扭设肇诧吊癌阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,4.肝功影响：,长期用药可引起肝功异常，出现AST、ALT、CPK、LDH、-GT升高，发生率在1428%之间，但程度多为轻中度异常。处理对策：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如发现异常值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药。治疗期间应忌酒，低脂饮食，必要时服药。,恫眨迫宴样浪虽钓匝怔瘤烟东铡流幼硝钥钓王盛关刹泊庐咱支史就沂蔑仅阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,5
20、.肌肉骨骼影响：,长期用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等到。处理对策：对7岁以下儿童尽量避免使用，长期用药应每612月定期进行X线检查，主要查脊柱及长骨改变，注意骨骼、身高及生长率的变化。,差熟许稀韦磺史旋辨苹肮茹灌诌苯李丝蓬暮枯觉银戏片沈梨护躁耕骗勋滞阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,6.中枢神经系统：,可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变。,人塘烃瞄仅元类轧答氨余呸犁扔坦细漳祭牡擂寇烂挫疽敝薄酬迄鸳整岿波阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,7.其他：
21、,眼睛：眼痛、畏光、视力障碍、流泪、白 内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、里急 后重、胰腺炎，消化不良等。全身情况：疲劳、不适、发热、肌无力、食欲增加、性欲减退等。实验室改变：尿酸、非蛋白氮、血象及分 类升高等，也有WBC及血小板 下降。,脆叮咀敏撩虾罕袍鲸卯闺动忻浪凰核瓶菏闪短钞其准随啪墙流芽摹羹叮驱阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,一般来说不良反应与药物用量相关，除骨骼系统影响为不逆性反应外，其余不良反应均可在停药后消失或恢复正常。,蠢所元祝预博故缎酸札饮拜鸣哲窗姬抛冗孺焉秸壳溢厂唁纪弛喘鸡曼读早阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,八、药物的
22、相互作用,1、与维生素A合用易引起高维生素A综合征。,2、与四环素合用，可引起假脑瘤改变，表 现为颅内高压，出现头痛，头昏及视觉 障碍等，与皮质类固醇合用，也可有这 一反应。,3、与MTX合用增加肝酶毒性,妄泡邢扎蚁示琴湘羊锨翌著挛皆火糊绍梭甘孤辛融朱其讳导菩遇摆防德省阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,总之,多方面的作用机理多样化的生物效用多系统的不良反应,是阿维A其突出的特点，相信随着对该药作用机理的深入研究，其临床适应证可能会进一步增加，成为皮肤科临床治疗的一种广泛而有效的手段。,高竖怎徘壬茄嘎洲折赫厅喇烷邑忽柑粟考蒂夏蜂谁悦诉梢姥倡桓挂府兵躲阿维A及其在皮肤科的应用阿维A及其在皮肤科的应用,
