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1、IA方案治疗初发急性髓细胞白血病疗效及安全性研究（SZIA-09方案）1. 研究背景和目的研究背景：自1976年建立白血病的FAB分型以来，随着细胞遗传学、免疫分型、 分子遗传学以及最近开展的基因表达谱分析等领域的进展，使我们对急性髓细胞 白血病（AML）的本质认识越来越深刻。同时在临床治疗方面也取得了相当的 成功。蒽环类药物联合阿糖胞苷（Ara-C）是成人AML诱导治疗的经典方案，在 60岁的青壮年患者，该方案可取得65%左右的完全缓解率（CR）。如何进一步 提高AML诱导缓解率？成为AML诱导治疗的研究热点，目前国内外所采用的方 案有1，改进诱导化疗方案；2,采用新的化疗药物，如改变化疗药
2、物结构；3， 加大化疗剂量；4,加用靶向药物如抗CD33单抗等。去甲氧柔红霉素（IDA）是 由柔红霉素（DNR）衍生而来的一种新的蒽环类药物，在柔红霉素糖苷基C4位 置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，这一变化使IDA的亲脂性增 强，较其它蒽环类药物更易被细胞摄取，在细胞内滞留时间延长，半衰期也较 DNR延长，因此IDA较DNR具有更强的抗肿瘤作用。国内外对该药进行了大量试 验和疗效评估。国外一系列研究表明，IA方案（IDA 12 mg/ m2/d，d13, Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7）能够更有效的提高诱导缓解率、延长完全缓解时间及生存时 间。英国AML协作组总结
3、了5项临床试验，比较了 IDA与DNR以及其他蒽环类药 物治疗初治AML的疗效，IDA组的完全缓解率明显高于DNR组（分别为62%和 53%，P0. 01），应用IDA和DNR组的5年生存率分别为13%和9%（P0. 05）。Estey等比较IA（IDA+阿糖胞苷）、FA （氟达拉滨+阿糖胞苷）及TA（拓扑替康+阿糖 胞苷）三种方案治疗初治AML、RAEB-t和RAEB的疗效。结果IA、FA和TA的完 全缓解率分别为77%、59%和55% ；在缓解患者中，三者的中位无事件生存 （EFS）期分别为63，40和36周，证明IDA组疗效优于其他两组。国内也有不少单 位尝试应用IA方案诱导治疗AML，
4、IDA剂量大多数为610mg/ m2/dx3 d。有报道 IDA 6mg/ m2/d组由于剂量偏小未显示出比DNR的优越性，另外国内也有2家单位 报道采用足量（IDA 12 mg/ m2/d，d1 3，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7）诱导治疗初 治AML，完全缓解率分别为90.0%（共10例）和75%（28例），感染发生率相对比较高。 由于中国的国情，经济条件落后于西方国家，另外普遍认为亚洲人群的个体耐受 性的较差，采用的剂量较国外相对较少而且剂量使用不统一，因此有必要摸索适 合国内的IDA用量，评估IA方案对初治AML患者的诱导缓解率以及长期生存情 况。对于低中危AML，以
5、往研究证明在CR后给予中高剂量Ara-C为主的强化巩固 治疗可明显提高长期生存率，氟达拉宾联合中剂量阿糖胞苷（FLAG）方案被用 于难治复发AML有较高的再诱导缓解率（华东地区为65%），为进一步的移植治 疗提供了契机。但尚无报道FA方案用于巩固治疗，本单位在过去2年中采用FA方 案多疗程巩固治疗AML患者26例，获得了较好结果，2年无复发生存率在40%左 右。因此本研究采用IA方案诱导治疗初诊AML，缓解后采用中高剂量FA方案巩 固，预期对低中危AML可延长无病生存时间。研究目的：本课题拟进行一项前瞻性对照研究，以IDA+ Ara-c方案代替传统的DA 方案进行初治AML的诱导治疗，同时选择
6、三种IDA剂量进行临床对照研究，观察 化疗后的缓解率、长期生存率以及副作用，并确定合适的IDA剂量。同时观察多疗程氟达拉宾联合中剂量阿糖胞苷用于低中危AML的巩固治疗的长 期生存率。2. 试验病例选择及入组数初治除M3以外的AML病例200例，随机分成2组，随机采用两组剂量IA方 案（IDA 8mg/ m2/d，IDA 10mg/ m2/d），进行诱导化疗。有条件单位选择性入组 IDA 12mg/ m2/d。3. 病例入组时间入组时间：2009.5-2011. 5随访时间：2014.54预处理对于初诊时高白细胞患者，WBO50X109/L者化疗前行预处理，白细胞清除和 羟基脲口服，并水化、碱化
7、，WBC50X109/L开始正规诱导治疗。5. 化疗相关检查1）急性白血病的诊断流程病史反复出现的感染、出血/瘀斑；化疗或放射线接触史；患者有无MDS病史，有无MDS/AML的家族史体检皮肤粘膜苍白、感染表现、瘀点、瘀斑；淋巴结、齿龈、脾 脏肿大；胸骨压痛外周血计数及涂片外周血计数及涂片骨髓形态检查+POX染色骨髓活检白血病免疫分型T 系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、cCD3B 系：CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a 髓系：CD13、CD14、CD15、CD33、MPONK： CD16/56、CD56干祖细胞：CD34、HLA-DR、CD117骨髓染色体分析
8、R或G显带多重PCR以及定量PCR先行多重PCR筛选阳性融合基因，再行特异融合基因的定量 检测FISH检测染色体结构没有异常、染色体分析无分裂相、分裂相不足20 个的患者(RT-PCR融合基因阳性的患者)，应进行FISH的分 析证实融合基因存在。基因检测NPM1，c-KIT，FLT3 突变,WT1 检测2) .化疗前常规做生化全套，心电图，心脏超声检查了解心脏EF值，化疗过程 中每周一次查生化全套了解肝肾功能，每次化疗前查心电图ECG,每二疗程复查 心脏超声波了解心脏EF值。3) .MRD检测：染色体有特异易位行定量PCR或FISH检测残留病灶。染色体有 数目异常采用FISH检测残留病灶，染色
9、体无特异易位和数目异常定量PCR检测 WT1或采用流式细胞仪检测MRD。6. 诱导化疗方案A. IA 方案(IDA 8mg/ m2/d，dl3，Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7)B. IA 方案(IDA 10mg/ m2/d， d1 3，Ara-C l 00mg/ m2/d， d1-d7)C. 有条件单位选择性入组(IDA 12mg/ m2/d，d1 3, Ara-C l 00mg/ m2/d，d1-d7) 在诱导治疗中于骨髓抑制期(停化疗后第7天)、血象恢复期(停化疗第21天左右）复查骨髓以调整治疗诱导治疗后的骨髓监测及对策:7 .支持治疗成分输血，粒细胞刺激因子，粒缺期真菌
10、预防。有条件的患者在去甲氧柔红霉素 之前可用右丙亚胺保护心脏，减轻蒽环类药物的心脏毒性。8 .试验设计初治成人AML诱导IA8mg/ m2/d10mg/ m2/d12mg/ m2/d非移植组低、中危组异基因移植组中、高危组自体移植组低、中危组FAX 4 次FAX1 次FAX 4 次停药观察或继续FAX 2次异基因移植自体移植观察 5 年 DFS, RFS, OS,如果FA巩固治疗过程中病情进展，退出试验选择其他药物治疗成人AML的诊断步骤接诊病例血细胞计数、白细胞分类（疑诊AML）骨髓穿刺留存标本（骨髓或周血单个核细胞，备用）MI细胞形态学免疫分型（流式细胞仪）（尽量行病理学检查）C细胞遗传学
11、M分子生物学确诊（多重融合基因筛查）（包括 NPM1，c-KIT，FLT3 突 变,WT1）阳性 阴性染色体异常者（特异异常，有基因异常）荧光原位杂交（FISH）（可选项）实时定量PCR(RQ-PCR)*9试验终点：5年（2014年）或至病人死亡随访时间：至少2年随访项目：1.CR 率 2 DFS 3. RFS 4. OS10巩固治疗根据染色体预后不同分组分层：染色体差【包括-5/5q-或-7/7 q-； t(8;21)伴9q-或复杂核型；inv(3q)； 11q23 异常；20q； 21q； 9q-； t(6;9)； t(9;22)； 17p 异常；复杂染色体 核型(崩条畸变)】：异基因移植
12、或临床试验染色体中等【包括正常核型；+8； -Y； +6； del(12p)；其他克隆性异常(V3 条染色体畸变)】：异基因移植，多疗程中、大剂量剂量Ara-C 染色体好【包括t(8;21)不伴9q-或复杂核型；inv(16)或t(16;16)，单一或合并有其它异常】：多疗程中、大剂量剂量Ara-C或自体移植或 标准联合化疗复查：包括形态，残余病灶(流式细胞检测)，染色体，特定融合基因定量 PCR，每3个月复查一次。有条件单位加入分子突变的检测，根据细胞遗传学和分子突变AML的危险 度分层-，根据危险度分层治疗，方法同染色体预后不同分组治疗危险分层遗传学分子突变低危Inv(16),t(8;21
13、)不伴 9q-或复杂核型，t(16;16)正常核型伴单独NPM1突变中危正常，+8， -Y, t(9;11)，其他核型不在好和差组(v3异常)C-KIT 在 t(8;21)或 inv(16)高危-5/5q-或-7/7 q-； t(8;21)伴 9q-或 复杂核型；inv(3q)； 11q23异常; 20q； 21q； 9q-； t(6;9)； t(9;22)；17p异常；复杂染色体核型(N3 种结构+数目)正常核型伴单独FLT3突变11巩固方案FA 方案：福达华 30 mg/ m2/d ivgtt (d1-3)，阿糖胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt (d1-3)(福达华后4小时)，连用4
14、6个疗程。对于MRD水平高(流式法MRD高于5X10-3或者融合基因定量检测在102以 上者FA方案延长到5天）。FA方案：福达华30mg/m2/d ivgtt （d1-5）,阿糖 胞苷 2.0g/ m2/d ivgtt （d1-5）。12中枢预防CR 后检查 CSF 并鞘内注射 Ara-C 40mg, DXM 5mg 与 MTX 15mg,DXM 5mg 交替，如CSF正常，每月巩固一次，共4次；如对CSF蛋白高者或CSF找到幼 稚细胞者，CSF鞘内注射Ara-C 40mg，MTX 15mg，DXM 5mg三联鞘内注射， 每周两次，直至正常，再每月巩固一次，共4次。CSF检查：常规、生化、找
15、幼 稚细胞，对CSF蛋白高者加做相对应的融合基因或流式检测微小病灶。入选标准与排除标准入选标准是否1、获得患者或家属签署的知情同意书。口口2、初治AML患者口口3、年龄 14-59 岁。口口4、肝、肾功能正常：血胆红素35p mol/L，AST/ALT在正常值上限2倍以下，血肌肝W150p mol/Lo5、心功能正常。口口6、体力评分02级（WHO标准）。体力状况评分（WHO标准）。O级：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。I级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。II级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于1半时间可以起 床
16、活动。m级：生活仅能部分自理，日间一半时间卧床休息或坐轮椅。w级：卧床不起。排除标准是否1、复治患者。2、化疗中合并使用本方案外的其它抗瘤药物。3、肝肾功能明显异常，超出入组标准。4、严重心脏病，包括心肌梗塞、心功能不全。5、同时患有其它脏器恶性肿瘤。6、结核病患者。7、继发性白血病。8、同时患有其它血液系统疾病。9、怀孕或哺乳期妇女。10、 不能理解或遵从研究方案。口 口11、 既往对同类药物不耐受或过敏史。口 口12、13岁以下或60岁以上患者（含13岁与60岁）附：WHO急性和亚急性毒副反应分度标准器官和系统分度0度1度2度3度4度血液系统血红蛋白（克）N11.09.510.98.09.
17、46.57.96.5白细胞（千）N4.03.03.92.02.91.01.91.0粒细胞（千）N2.01.51.91.01.40.50.90.5血小板（万）N10.07.59.95.07.42.54.910X N谷丙转氨酶W1.25X N1.262.50X N2.65.0X N5.110.0X N10X N碱性磷酸酶W1.25X N1.262.50X N2.65.0X N5.110.0X N10X N口腔无异常红斑，疼痛红斑，溃疡，可 进食溃疡，只能进不能进食恶心呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂（V2天）能忍受（2天）不能忍受，需血性腹泻肾、膀胱尿素氨血尿素W1.25X
18、N1.262.5X N2.65.0X N5.110.010X N肌酐W1.25X N1.262.5X N2.65.0X N5.110.010X N蛋白尿无+, 1.0 克肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿，带泌尿道梗阻肺无症状症状轻微活动后呼吸困 难休息时呼吸困 难需完全卧床发热（药物性）无40C发热伴低血压过敏无水肿不需注射治疗需注射治疗皮肤无红斑干性脱皮湿性脱发剥脱性皮炎头发无轻度脱发中度，斑状脱发完全脱发，可再 生脱发，不能再生感染（特殊部位）无轻度感染中度感染重度感染度感染伴低血心脏节率正常窦性心动过速，单灶PVC，房多灶性PVC室性心律不齐心功能正常无症状，但有异短暂的心功不有
19、症状，心功有症状，心功心包炎无有心包积液，无有症状，但不包填塞，需抽心包填塞，需神经系统神志清醒短暂时间嗜睡嗜睡时间不及嗜睡时间超过昏迷周围神经正常感觉异常或腱严重感觉异常不能忍受的感瘫痪嗜睡时间不及清醒无轻度中度腹胀腹胀，呕吐疼痛（非肿瘤致）无轻度中度严重难控制*N二正常值匕限。急性髓系白血病治疗登记表姓名：性别：年龄住院号：入组单位：电话：家庭住址：职业：诊断：合并症体力状况评分简要病史及阳性体征髓外浸润情况 初发时:血常规：WBC:Hb:PLT:骨髓常规：（骨髓编号原始细胞细胞化学染色：POX苏丹黑PASNSENaF抑制能不能免疫分型（填写阳性指标CD7,CD34,CD56 必做):染色体:（标本号特殊基因检查：FLT3NPM诱导治疗:时间方案及剂量:是否改变剂量（如有，简诉原因）:骨髓恢复情况:白细胞最低值中性粒细胞0.5X10e9/L持续时间血小板最低值血小板20X10e9/L持续时间骨髓恢复时间:副作用（除骨髓抑制、消化道以外的副作用）:治疗结果:骨髓常规:残余病灶（流式细胞检测）:脑脊液常规检查:病人转归:巩固治疗：次数时间化疗方案缓解情况第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次脑膜白血病的预防及时间：次数时间脑脊液检查结果鞘内注射药物第1次第2次第3次第4次生存时间是否复发（如复发，时间及治疗效果如何）
