第十三部分肝功能不全教学课件.ppt

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1、第十三章 肝功能不全,Hepatic Insufficiency,病理生理学教研室,教学要求,1熟悉肝功能不全的概念。2了解肝功能不全的分类及病因。3熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发 生机制。4掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学。5了解肝性功能性肾衰竭。,肝脏的功能,（2）凝血：（3）分泌和排泄：（4）屏障和生物转化,合成凝血因子、清除活化了的凝血因子、合成纤溶酶原、抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物,肝实质细胞和枯否细胞受损,代谢、分泌、合成、解毒与免疫障碍,黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等,致 肝 损 伤 因 素,Concept of Hepatic Insufficiency,【案例

2、13-1】,患者男性，65岁。14年前因上腹部不适感、疼痛及食欲不振而住院治疗。住院检查肝大肋下2.5cm，肝功能正常，经服用“保肝药物和对症治疗后好转出院。出院后常有腹胀，上腹部钝痛，病情时轻时重。4年前上述症状加重，出现皮肤、巩膜黄染，进食后上腹部不适感加剧，腹胀明显，并伴有恶心、呕吐，便稀，症状反复持续至今。近半年来，病人进行性消瘦，四肢乏力，面色憔悴，皮肤、巩膜黄染加深，尿少，下肢浮肿，活动不便，鼻和齿龈时有出血，常有便血。1天前因吃牛肉出现恶心、呕吐、神志恍惚，烦躁不安而急诊入院。患者自年轻时大量饮酒，常年不断。既往无疟疾史，亦无血吸虫、疫水接触史。,体格检查体温365，脉搏90mi

3、n，呼吸26min，血压13090mmHg。患者发育正常，营养差，消瘦，神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，腹壁静脉曲张，面部及前胸有多个蜘蛛痣，腹部膨隆，肝肋下2.5cm，质较硬，边缘钝。脾肋下3 cm，腹水征阳性。心肺未发现异常，双下肢凹陷性水肿(+)，食道吞钡X线显示食道下段静脉曲张。实验室检查血红蛋白：120g/L，白细胞：45X109/L，中性细胞：76，淋巴细胞：26。血清胆红素（黄疸指数正常3.5-17.2molL）：27molL，丙氨酸氨基转移酶（ALT正常10-40U/L）128U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST正常10-40U/L）132U/L，单胺氧化酶62单位，血氨：

4、8908molL，血浆总蛋白：52gL，白蛋白：27gL，球蛋白：25gL。入院后，静脉输入谷氨酸钠、葡萄糖、维生素、肌苷等，限制蛋白质摄入，口服大量抗生素，并用酸性溶液灌肠。经积极抢救后，病人神志逐渐清楚，病情好转，准备出院。,次日，患者大便时突觉头晕、虚汗、乏力，站立困难而昏倒在厕所中，被发现时患者面色苍白，血压9040mmHg，病情好转。第二天清晨，患者再次出现神志恍惚，烦躁不安，尖叫。检查时双手出现扑翼样震颤，大便呈柏油样。继后发生昏迷，血压13065mmHg，瞳孔中度散大，对光反射减弱，皮肤、巩膜深度黄染，黄疸指数：58molL，丙氨酶氨基转移酶：160U/L，血氨：106.7mol

5、L。经各种降氨治疗后，血氨降至61.82molL，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。又经过月余的综合治疗，临床症状基本消失，出院疗养。,第一节 肝性脑病(hepatic encephalopathy)的概念及临床表现,一.肝性脑病的概念,急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病引起的，以代谢紊乱为基础的精神神经综合征。,二.临床表现：,一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主四期

6、（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒,轻微性格、行为改变,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤Flapping Tremor(Asterixis),昏 睡、精 神 错 乱,昏 迷,肝昏迷(Hepatic Coma),第二节 肝性脑病的原因与分型,一.原因肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病,二.分型,1.根据病程急缓：,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,2.根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环

7、。,内源性肝性脑病,多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。,外源性肝性脑病,内源性和外源性肝性脑病的区别,特征 内源性肝性脑病外源性肝性脑病常见病因 暴发性病毒性 有门体分流的肝硬化病情缓急 多为急性经过 慢性复发性毒物是否 经过肝脏诱因无明显诱因多数能找到明显诱因血NH3 不升高 升高预后极差 较好,毒物入肝不能有效地被清除,未经肝脏处理经分流入体循环,第三节 肝性脑病的发病机制,多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说其它神经毒质在肝性脑病中的作用,一、氨中毒学说,1)肝性脑病发作时，血、脑

8、脊液中NH32)慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3)动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4)Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷,1.证据,2.正常人血氨的来源与去路,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,NH3,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,75%,25%,NH3,氨的去路,肝脏尿素的合成肾脏以铵排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺,3.肝衰时，血氨升高的机理,（1）清除不足,（2）产NH3增加：,鸟氨酸循环障碍 ATP 酶受损门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环

9、,（1）氨清除不足,鸟AA 循环,尿素,NH3,NH3,Ornithine or Urea Cycle,精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鸟氨酸Ornithine,+3ATP,肝功能衰竭:酶活性降低;ATP减少；底物缺乏,鸟AA循环,NH3,NH3,NH3,（2）氨生成过多,肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃合并肾衰弥散至肠道的尿素 肌肉产氨,4.血氨增多引起肝性脑病的机制,（1）干扰脑的能量代谢（2）对神经递质的影响：（3）对神经细胞膜的作用,丙酮酸 乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,ATP,谷氨酸,谷氨酰胺,+ATP,+NH3,+NH3,NADH,NAD,-氨基丁

10、酸,乙酰胆碱,1,4,2,3,葡萄糖,乙酰辅酶A 生成减少消耗-酮戊二酸 消耗NADH消耗ATP,血氨升高对能量代谢的影响,(1),丙酮酸 乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,ATP,谷氨酸,谷氨酰胺,+ATP,+NH3,+NH3,NADH,NAD,-氨基丁酸,乙酰胆碱,1,4,2,3,葡萄糖,兴奋性递质：ACh和谷氨酸抑制性递质：谷氨酰胺和-氨基丁酸,影响脑神经递质间的平衡,（3）氨对神经细胞膜的抑制作用,氨干扰神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性；氨与K+有竞争作用，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。,案例13-1,1.该患者因食牛肉而诱发肝性脑病，这是因为高蛋白饮食

11、增加了氨的来源。2.入院后限制蛋白质摄入、口服抗生素以及酸性溶液灌肠使病情好转，是因为减少氨的来源。以上说明肝性脑病与血氨增高有关,5.氨中毒学说的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转,二、假性神经递质学说,1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说,假性神经递质学说内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。,1、假性神经递质学说的证据,（1）门体分流

12、术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE（2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,2、正常觉醒的维持,网状结构与意识 意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。,3.假性神经递质概念false neurotransmitter FNT,假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾

13、上腺素，故称之为FNT。,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,4、假性神经递质的来源及引起脑病的机理正常时肠道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）细菌作用胺（酪胺、苯乙胺）入肝代谢清除肝衰时，血胺入脑在脑羟化酶作用下苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosin

14、ephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyraminephenylethylanine,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门-体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,S

15、hunting门-体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,芳香族氨基酸脱羧酶,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,芳香族氨基酸脱羧酶,-羟化酶,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,正常神经递质及假性神经递质生成途径,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神经冲

16、动传递受阻,Encephalopathy脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,案例13-1,经各种降氨治疗后，血氨降至61.82molL，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外，还与假性神经递质大量形成有关。,5、假性神经递质学说的不足,（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,三、血浆氨基酸失衡学说,该学说是假性神经递质学说的补充和发展1.证据 对血氨基酸含量分析，发现

17、某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度。,2血浆氨基酸失衡特征,芳香族氨基酸(AAA)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,AAA,BCAA,由正常33.5变为0.61.2,3.血浆氨基酸失衡机制 正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝灭活肝功能 胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对障碍，BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分 胰高血糖素灭活 胰岛素流增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 分解合成蛋白质中AAA释放，而肝利用和分解 AAA的能力 血浆AAA BCAA/AAA 通过竞争

18、同一载体进入到脑内 的AAA FNT，NA、DA 在脑，苯丙氨酸、酪氨酸酪氨酸羟化酶活性，而脱羧酶活性 多巴胺、NE，而苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。脑组织中假性神经递质来源：肠道胺入脑 血液中AAA入脑,血浆氨基酸失衡机制,肝AAA 糖 异生与分解,胰高血糖素,组织蛋白分解,肌肉和肝脏 释放AAA,血AAA,胰岛素,骨骼肌和脂肪 摄取利用BCAA,血BCAA,肝功能障碍,羟化,羟化酶,脱羧酶,-羟化酶*,色氨酸代谢成5-HT，是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、5-HT,血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道，

19、当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。,4.氨基酸失衡学说的不足,1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,四、-氨基丁酸学说,GABA是主要的抑制性神经递质正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除。肝衰时

20、，GABA血脑屏障通透性，入脑不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。,中枢神经功能抑制的机制,GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外CL-内流，使神经元呈超级化阻滞状态，造成中枢神经功能抑制。,五、当前的观点,氨在肝性脑病的发生过程中起关键作用单纯氨中毒学说不能完满解释肝性脑病的发生目前研究氨对脑氨基酸代谢的影响。,1、血NH3 胰高血糖素 氨基酸糖异生产NH3 分解代谢AAA为维持血糖，胰岛素BCAA摄取,氨基酸失衡,2、在脑，NH3谷氨酸谷氨酰胺。谷氨酰胺自脑外溢血氨基酸失衡促进色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑假性递质生成 诱发脑病。对假性神经递质和氨基酸失衡学说进行了修

21、正。,3、血NH3增强GABA能神经元传导。故NH3与GABA是协同作用。,不同类型的肝性脑病机制不同：慢性：高血氨是主要的因素爆发性：氨基酸失衡可能更重要,六、其它因素,硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒物的协同作用,第四节 肝性脑病的诱发因素,消化道出血和不适当的蛋白饮食感染便秘医源性因素止痛、镇静、麻醉剂使用不当输入大量库存血利尿剂使用不当,肝功减退时易引起药物在体内蓄积毒性物质使脑对中枢抑制药的敏感性增大肝功障碍时血浆白蛋白减少，药物易通过血脑屏障,案例13-1,1.该患者第一次发生肝性脑病的诱因主要是高蛋白饮食（吃牛肉）。2.住院期间再次发生肝性

22、脑病其主要诱因是食管下段曲张的静脉破裂导致产氨增多以及发生失血性休克所致。,第六节 肝性脑病的治疗原则,防治诱因降低血氨口服乳果糖等纠正血浆氨基酸失衡促进正常神经递质功能的恢复左旋多巴（L-DOPA）清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再生,复习思考题,一.名词解释:1.肝性脑病2.内源性肝性脑病3.外源性肝性脑病4.假性神经递质,二.问答题:1.试述肝功能衰竭患者血氨增多的机制。2.血氨升高对脑有何毒性作用？3.肝硬变伴有消化道出血病人发生肝性脑病可能的机制是什么？4.严重肝脏疾病病人在并发碱中毒时为什么易出现肝性脑病？5.假性神经递质是如何形成的？它们在肝性脑病发病中有何作用？6.简述肝性脑病的血浆氨基酸失衡学说。,