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1、第三十七章 抗菌药物概论,第一节 抗菌药物与化学疗法,抗菌药,对病原菌具有抑制其生长繁殖或杀灭作用，用于对病原菌所致的感染性疾病的治疗前者称抑菌药 四环素类后者称杀菌药 青霉素类,抗菌谱,药物抑制或杀灭病原微生物的范围窄谱抗菌药：如异烟肼广谱抗菌药：四环素、氯霉素等,抗菌活性,药物抑制或杀灭病原微生物的能力体外抗菌实验最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）,化学疗法（化疗）,用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞,化疗药物,抗菌药抗病毒药抗寄生虫药抗癌药,化疗指数C.I,化学药物的评价指数半数致死剂量(LD50)与病原体感染动物半数有效治疗剂量(ED50)之比5%致
2、死量(LD5)与95%有效量(ED95)之比来表示,化疗指数意义,化疗指数越大，表明药物治疗效果越好，对机体毒性越小，临床应用价值越高。,用化疗药物治疗感染性疾病过程中，要注意机体、病原微生物、抗菌药物三者之间的相互关系,机 体,不良反应,体内过程,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,病原微生物,抗病能力,致病作用,合理应用抗菌药,发挥抗菌作用调动机体的抗菌能力避免和减少药物对机体的不良反应及耐药性的产生,理想的抗菌药：,对病菌高度的选择性细菌对其不易产生耐药性对机体毒副作用小药动学条件优良性状稳定使用方便，价格低廉,第二节 抗菌药作用机制,干扰致病菌的生化代谢过程影响其结构和功能致使其失去生长繁殖
3、的能力抑菌或杀菌,一、阻碍细菌细胞 壁的合成,细菌细胞壁的结构特点：,胞浆膜外有一坚韧而有弹性细胞壁（胞壁粘肽）粘肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、胞浆外三个连贯的过程,细胞壁作用,维持细菌正常形态和物质交换功能保持菌体内的高渗压，使细菌不受外环境渗透压变化的影响,阻碍细菌细胞壁的合成,在胞浆内抑制粘肽前体物质核苷的形成（磷霉素、环丝氨酸）胞浆膜抑制十肽聚合物的形成及转运（万古霉素、杆菌肽）抑制细胞膜外的十肽聚合物的交叉联结，阻止粘肽的最后形成（-内酰胺类）,细菌细胞壁缺损受菌体内高渗透压的作用，水分不断渗入,使细菌膨胀、变形，在自溶酶的作用下菌体破裂、溶解而死亡.,二、影响胞浆膜 的通透性,胞浆
4、膜结构与功能,类脂质和蛋白质分子构成的半透膜具有渗透屏障及运输物质的功能保护菌体所含物质不外漏合成粘肽前体物质，脂多糖,增加胞浆膜的通透性,与G-菌胞浆膜中磷脂结合多粘菌素B、E与真菌胞浆膜中固醇类物质结合制霉菌素、两性霉素B通透性增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要成分外漏而死,三、影响胞浆内生命物质的合成,（一）抑制细菌核酸的合成,1.影响叶酸的代谢,抑制二氢叶酸合成酶与还原酶，防碍叶酸的代谢磺胺类、甲氧苄氨嘧啶叶酸是核酸合成前体，由叶酸缺乏导致核酸合成受阻，抑制细菌的生长繁殖。,2.抑制细菌核酸的合成：,抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡喹诺酮类抑
5、制RNA多聚酶，从而阻断mRNA的合成利福霉素类,（二）抑制细菌蛋白质的合成,细菌蛋白质合成与哺乳动物基本相似细菌核蛋白体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S抗菌药对菌体的核蛋白体高度选择性,1.对蛋白质合成的起始、终止过程产生抑制作用氨基苷类2.与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰t-RNA进入30S亚基A位四环素类3.与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻大环内酯类、氯霉素、林可霉素,第三节 细菌对抗菌药物的耐药性,天然耐药性,如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感,获得性耐药性：,细菌与药物长期接触而产生了结构、生理、生化功能的改变，形成抗药性的变异菌株对药物敏感性下降，甚至
6、消失，造成抗菌药疗效降低或无效可通过染色体或质粒而传代，转移，传播和扩散,耐药性产生机理,一、产生灭活抗菌药物的酶水解酶：-内酰胺酶使青霉素类和头孢菌素类的-内酰胺环水解而灭活,合成酶（钝化酶）：氨基甙类耐药的G-杆菌产生此种酶作用于氨基苷类-NH2上的乙酰转移酶，使其乙酰化失效作用于-OH上的磷酸转移酶及核苷转移酶，使其磷酸化及腺苷化失效,二、菌体原始靶位结构的改变,30S亚基的蛋白质构象变化，而耐药 氨基苷类RNA多聚酶的-亚基变化 利福平,三、胞浆膜通透性的改变,G-杆菌对青霉素固有耐药性水通道及非特异性通道功能改变，对四环素、氨基甙类摄取减少而造成抗菌作用下降,四、细菌代谢途径改变,金
7、霉菌多次接触磺胺后，自身对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加，可耐药,第四节 抗菌药的合理应用,http:/,二.防止抗菌药的不合理应用（防止滥用）,1.各种病毒、衣原体、支原体感染，抗菌药通常无效感冒、上呼吸道感染多是病毒性，故少用2.除病情严重或疑为细菌感染外，发烧不明不宜用抗菌药,3.除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶银外，应尽量避免局部使用，防止过敏及耐药性4.剂量要适当，疗程应足够,三、抗菌药物的预防性应用,1.心脏病患者（风湿性、先天性、动脉硬化等）口腔、尿路及心脏手术青霉素2.预防风湿热的发作苄星青霉素、普鲁卡因青霉素,3.复杂外伤，防止气性坏疽青霉素4.结肠手术，预防需氧菌与
8、厌氧菌感染甲硝唑+庆大霉素或卡那霉素5.预防接触性感染。,四、肝、肾功能障碍患者抗菌素的合理应用,1.肾功能不良患者 应用主要经肾排泻的药物时，应减量或延长给药的间隔时间；对有肾毒性的药物如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类避免应用。2.慢性肝病 禁用氯霉素、红霉素；新生儿、早产儿禁用氯霉素。,五.抗菌药的联合应用,目的：1.利用协同作用提高疗效2.利用拮抗作用延缓或减少不良反应3.对混合感染可扩大抗菌范围,抗菌药根据作用性质分类,类：繁殖期或速效杀菌剂青霉素、头孢菌素类类：静止期杀菌剂氨基甙类、多粘菌素类类：速效抑菌剂四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类：慢效抑菌剂磺胺类,联合用药的四种表现,
9、无关作用增强作用相加作用拮抗作用,联合用药中相互作用,类和类合用获增强作用青霉素与链霉素或庆大霉素合用类和类合用出现拮抗作用青霉素与四环素及氯霉素速效抑菌药使细菌迅速处于静止态,联合用药适应症,病因未明的严重感染单一抗菌药不能控制的混合感染及严重感染长期用药产生耐药性者其他治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B及氟胞嘧啶,第五节 抗生素的不良反应,国家药品不良反应监测中心报告指出，我国每年有万人死于药品不良反应，其中抗生素所造成的占以上。,1.神经系统毒性反应,氨基甙类损害第八对脑神经，引起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉素G可致神经肌肉阻滞，表现为呼吸抑制。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。,2.造血
10、系统毒性反应,氯霉素可引起再障性贫血；氯霉素、氨苄青霉素、链霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素、可引起白细胞减少。,3.肝、肾毒性反应,妥布霉素偶可致转氨酶升高，多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、碱性磷酸脂酶、血胆红素值升高。四环素类、无味红霉素类和抗肿瘤抗生素引起肝脏损害。多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。,4.菌群失调及其他,抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏；可引起二重感染，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起伪膜性肠炎最多见，其次是先锋霉素和。抗生素的过敏反应临床较多见，以内酰胺类、链霉素、氯霉素为常见。后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如链霉素引起的永久性耳聋。,5.胃肠道反应,口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。,小 结,1.抗菌药的作用原理2.耐药性产生机理3.抗菌药的合理应用及联合应用,
