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1、细胞增殖分化异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖，增殖与分化在细胞生命活动过程中是紧密相连的。细胞增殖和再生的过程，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。,组织器官发育不全,细胞增殖、分化不全,肿瘤发生,【细胞增殖】,【细胞分化】,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）,瘤细胞为什么会发生？,细胞增殖的调控
2、异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,细胞增殖：细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。多阶段、多因素参与的有序的调节过程,细胞增殖,细胞生长,DNA复制,细胞分裂,周期性细胞：如表皮细胞、骨髓细胞稳态更新：始终处于动态平衡，不断增殖以补充。G0期细胞：暂时脱离细胞周期，需适当刺激方可进入，如肝肾C条件性更新：损伤或应激刺激可返回细胞周期终端分化细胞：永远脱离细胞周期，丧失分裂能力,如心肌、神经C,【细胞（增殖）周期】,指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。,单向性:G1S G2
3、M 阶段性:各期细胞形态和代谢特点有明显差异。检查点：决定细胞增殖分化趋向。细胞微环境：细胞外信号、条件等影响细胞周期。,【细胞（增殖）周期特点】,1.细胞周期自身控制,细胞周期的运行是由周期素(cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）的结合和解聚驱动，主要通过cycline随细胞周期不同时相进行合成和降解，通过CDK有序地磷酸化和去磷酸化来调节，也可由CDK抑制因子（CDI）时相性变化来实现。,【细胞周期的控制】,（二）细胞周期的调控1.细胞自身的调控,(1)周期素（cyclin）,是一个调节亚基，需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应的CDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。,
4、(2)细胞周期素依赖性激酶（CDK）,一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 需与cyclin形成复合物行使其催化亚基的功能 含有磷酸化活化调控部位 活性受上游的CDK活化激酶的影响 CDI可抑制其活性 泛素降解CDK,Cyclin/CDK/CDI,Cyclin周期变化图,【抑制途径】Ink通过结合CDK4/6单体，阻断它与cyclins的结合或降低cyclin/CDK复合物的稳定性。KIP通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。,（3)细胞周期依赖性激酶抑制因子（CDI)：复合物CDI可特异性抑制CDK的活性。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18IN
5、K4c和P19INK4d CDK4、CDK6Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,【CDK1活化启动cell cycle】,CDK活化激酶（CAK）,（4）泛素（76个氨基酸组成的小分子蛋白）依赖的蛋白溶解系统：,普遍的细胞生化过程,(4)泛素依赖的蛋白溶解系统,CDC34途径：水解CDI，促使细胞从G1期转换到S期；后期促进复合体(APC)途径：通过水解有丝分裂后期的抑制因子和有丝分裂cyclin结合并将其水解，从而促使细胞有丝分裂中期向后期转变，并由此结束分裂期。,P53：与特异性DNA结合位点结合，抑制P21及Gadd45基因转录，阻滞G1/S的过渡，为DNA
6、修复提供足够时间；与TATA结合蛋白结合，抑制c-Jun、PCNA等基因转录，抑制细胞增殖；与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。,(5)抑癌基因产物P53和pRb 蛋白,二者均作用于G1期，阻止G1到S期的转化。,低磷酸化Rb与E2F结合，抑制其介导的激活作用，阻止G1到S期的转变；,高磷酸化Rb不能与E2F结合，不能抑制其功能。,pRb蛋白：Rb蛋白在G1期呈低磷酸化状态，在晚G1期，S、G2、M期则高磷酸化；,保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制，为负反馈调节机制,（6）细胞周期检查点,DNA 损伤检查点,G1/S交界处检查，DNA损伤则停在G1期，以进行修复后复制,DNA
7、复制检查点,S/G2交界处检查，负责检查DNA复制进度,纺锤体组装检查点,G2/M交界处检查，检查有功能的纺锤体形成，管理染色体的正确分配,对细胞周期前一事件作出反应，保证细胞增殖按质完成,检查点工作方式,探测器：检测上一期进展的质量问题；传感器：将探测器所检获的“质量问题”信号下传效应器：由效应器去中断细胞周期进程并开动修复机制 CDK既是细胞周期转折的主要调节因子，也是细胞周期检查点的效应器。,抑制信号（TGF-）可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,2.细胞外信号的调控G1期存在一个“限定点，它决定细
8、胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。,刺激信号（生长因子）,二、细胞周期异常与疾病细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞周期的驱动失控：Cyclin、CDK和CDI表达异常检查机制障碍,恶性肿瘤细胞周期调控异常和恶性增殖机制,1细胞周期蛋白异常 Cyclins的过表达 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1扩增过度。,染色体倒位Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色体易位
9、（甲状旁腺腺癌）Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达,（p15:q13）,生长因子感受器,CDK 增多主要见于CDK4、CDK6过表达。CDK4+cyclin D结合 CDK4/cyclin D CDKs表达 pRb pRb磷酸化 细胞增殖过度 E2F G1/S过渡加速,【Cyclin D过表达致肿瘤机制】,CDI表达不足和突变肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。InK4失活【p16 InK4基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。,【机制】p16 InK4基因表达 C
10、DK4与cyclin D结合 细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变,2.细胞周期监控机制受损 主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低,（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）,P53突变或丢失 易发生细胞癌变 致变剂 检测点检查功能 遗传不稳定性 复制忠实性,G1/S交界处失察 P53 进入S期 DNA损伤 修复成功 G1/S检查 停顿G1期 损伤DNA修复 修复失败 细胞凋亡 下调bcl-2表达、激活bax 基因 P53,G2/M 交界处失察 G2/M交界处 DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期 诱导修复基因转
11、录 完成断裂的DNA修复 失去G2/M检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失,细胞增殖异常,细胞分化的调控异常与疾病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,pathophysiology,细胞由一个多个细胞由一种多种细胞由简单复杂,生物个体发育过程,1、细胞分化的概念 同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。,一、细胞分化的概念及其特点,（1）干细胞 一类具有分裂和分化能力的细胞,全能干细胞：可分化成机体内各种组织细胞多能干细胞：可分化产生2种或2种以上细胞定向干细胞 只能分化成某1种类型细胞,2.细胞分化特点 稳定性分化一旦确立，分化状态便稳定存在，且能遗传给子代细
12、胞。全能性分化细胞仍保留受精卵的全部信息,一定条件下可表达出各种信息 选择性分化的细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制，因此不同的细胞表现出不同的性状。细胞分化条件的可逆性已分化细胞在一定条件下（一定的体外培养条件、生长因子的刺激和癌基因的导入等）可以逆转至胚胎状态，形成去分化现象。,1.“决定”优于分化不同细胞基因表达具有一定的时空关系，由生物体的遗传性规定其严格的程序和模式。细胞在发生可识别的形态变化之前，细胞内部已经发生了变化，受到约束而向着特定的方向分化，其未来的发育命运已被确定，即所谓的决定。细胞决定某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。,二、细
13、胞分化的机制,细胞分化是细胞内不同基因在不同发育阶段选择性激活的结果,3.细胞间相互作用位置效应细胞外物质的启动诱导作用,2.细胞质在决定细胞差别中作用 由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。,二、细胞分化的机制,细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞的行为。,三、细胞分化的调控,相同的遗传潜能的细胞,基因群的不同表达蛋白质含量和合成表达不同,细胞分化,细胞增殖,基因水平转录水平翻译水平蛋白活性水平,三、细胞分化的调控 1.基因水平调控 3万多基因，5%-10%进行表达,（决定选择性表达及选择性阻遏的基因）
14、,管家基因 管家基因编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋白，其产物是维持细胞生命活动所必需的，在各类细胞的任何时间内都可以得到表达。组织专一基因 指与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因，编码细胞特异性蛋白，丧失这类基因对细胞的生存并无直接影响。,（生存所必需，与分化关系不密切）,（非生存所必需，与细胞分化关系密切）,差别基因表达：不同种类细胞的基因表达选择活动的现象称为。,2.转录和转录后调控转录水平调控（细胞分化的关键）对专一基因的启动子和增强子进行调控细胞外信号在此起着关键作用。转录后水平调控前体mRNA数量和种类 mRNA转录后调控：对mRNA前体处理、加工和调节同一个前体mR
15、NA可由于加工不同而产生出不同的mRNA和蛋白质一个基因可制造一个关系近缘的蛋白质家族例如神经细胞粘附分子编码的mRNA前体物即可被加工成100多种不同的形式。,三、细胞分化的调控,3.翻译与翻译后水平调控翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产 物进行不同的加工。分化细胞存在翻译后水平的调控，但翻译水平的调控很少有选择 性翻译，多通过调节细胞的整体翻译水平来实现的。4.细胞外因素调控 细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。,三、细胞分化的调控,四、细胞分化调控异常与疾病细胞分化的主要特征：具有特殊的表型；停止或失去分裂增殖能力；合成特殊蛋白质。恶性肿瘤（异常
16、分化细胞）异常分化特点：低分化：形态上的幼稚性即细胞的异型性，失去正常排列极 性，同时伴有功能上异常。去分化或反分化：细胞表形返回原始的胚胎细胞表型。趋异性分化：肿瘤组织呈现出不同程度的形态和功能上的异质性，主要表现为瘤分化程度和分化方向的差异性。如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。,肿瘤细胞看作是在已分化的基础上更进一步的分化，即所谓恶性分化,四、细胞分化调控异常与疾病,分化障碍发生机制细胞的增殖和分化脱耦联密度依赖性抑制:增殖的细胞达到一定密度,汇合成单层以后即停止分裂。肿瘤细胞则失去了这种接触抑制,形成多层堆积。侵袭破坏周围的正常组织，形成转移瘤。基因表
17、达时空上失调特异性基因表达受抑制（低分化）如肝癌细胞不合成白蛋白；胰岛细胞瘤可不合成胰岛素；结肠肿瘤可不合成粘蛋白等。胚胎性基因重现表达（去分化或反分化）肝癌患者血中出现甲胎蛋白、胎儿型醛缩酶A；结肠癌、肝癌、乳腺癌可表达癌胚抗原,四、细胞分化调控异常与疾病,分化障碍发生机制癌基因和抑癌基因的协同失衡病毒癌基因：致癌病毒获得了新的序列，该序列具有转化宿 主细胞的能力，它们同宿主细胞DNA的某些序列几乎完全一致。原癌基因：正常细胞中与病毒癌基因相对应的这类DNA序列称为，其正常表达产物是细胞的增殖和分化所需要的，但当这类正常的基因发生某种改变后，便具有使正常细胞发生恶性变的作用，具有潜在致癌能力
18、的基因。癌基因的激活：正常细胞的原癌基因受到致癌因素（包括物理因素、化学因素和生物因素）的影响，转变成能致癌的癌基因，这一变化称为。,四、细胞分化调控异常与疾病,分化障碍发生机制癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因表达产物：癌基因被激活后，表达产生量或质异常的癌蛋白，从而引起细胞正常生理机能的紊乱，进而癌变。癌蛋白大多为功能上涉及对细胞的增殖和分化加以调控的蛋白质，包括生长因子、生长因子受体、酶或其他调控蛋白等。抑癌基因受到各种因素作用引起突变、丢失而失活时，则不能对抗过度增强的正信号，失去抑制癌基因的作用，增加细胞转化的可能性。,四、细胞分化调控异常与疾病,细胞分化与肿瘤治疗肿瘤细胞的诱导分化：通过一定的措施，使恶性肿瘤细胞向正常细胞演变分化，表现为形态学、生物学和生物化学方面的诸多标志向正常细胞转近，甚至完全转变为正常细胞，这种现象即为。分化诱导剂：可以诱导肿瘤细胞逆转的物质。诱导分化疗法：运用分化诱导剂促使恶性肿瘤细胞重新分化成为正常细胞的方法即为。维甲酸和小剂量吡霜（即三氧化二砷）应用于临床治疗急性早幼粒细胞性白血病；体外实验中，成功诱导分化了畸胎癌细胞,癌细胞能否逆转为正常细胞？,世界上第一只克隆动物“多莉”羊的产生,
