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1、HIV晚期患者的治疗策略,广西艾滋病诊疗质控中心卢瑞朝 主任医师,2,目 录,回顾早、晚期就诊者的定义,了解出现晚期就诊的原因和问题,讨论晚期就诊者何时开始治疗及怎样治疗,10年抗病毒治疗历程,3,治疗时机：过去：艾滋病期，CD4200 CD4 350 现在：CD4 500（WHO2013更新至 500）未来：更加积极（发现即治疗，急性期治疗）,什么是早期治疗,早于标准治疗时机在疾病进程的早期进行治疗潜伏期急性感染期,4,晚期就诊者的定义,晚期就诊者在初次求医时:CD4 350 极晚期就诊者:CD4 200AIDS,non-AIDS事件 超晚期就诊者:CD4 50AIDS,non-AIDS事件
2、,主要以基线CD4为标准,全区晚发现比例，按现住址统计为48.80%；按报告地统计为48.60%。,广西晚发现病人的比例现状,发现时即为病人：200,各市2014年HIV/AIDS晚发现比例,全区历年治疗基线CD4情况,全区历年治疗CD4基线比例,晚期就诊者,未诊断的HIV患者会因为未能及时接受健康干预而受到伤害抗病毒治疗(ART)较大的影响患者的健康从社会层面说,患者由于不知道自己感染HIV,更有可能将HIV病毒传播给其他人诊断为晚期的患者医疗花费更高 服药障碍和药物的相互作用,出现晚期就诊者原因,从不体检 无危机意识参加体检 拒绝(无法访问)护理和治疗 停止治疗：药物毒副作用不能耐受,晚期
3、就诊者潜在风险,更高的病死率AIDS和相关合并症发病率更高CD4复常率低更高的IRIS发病率潜在的药物相互作用更高的住院率，增加经济支出存在更长时间的潜在传播威胁,初始ART治疗时机和存活率,Sabin et al AIDS 2013,在病毒得以抑制超过三年的HIV阳性患者中，CD4恢复不完全的患者的长期病死率研究,结论：通过cART使病毒抑制的HIV阳性患者，若没有达到CD4计数200个/L的，已经表明长期病死率增加。,AIDS发病率或死亡率,HAART起始后年份,评估ARV初治患者开始HAART的最佳CD4临界值,根据CD4细胞计数分类预估AIDS发病率或死亡率,AIDS发病率或病死率,S
4、teme J,et al.13th CROl,2006;#525.,CD4过低可能增加HIV和非HIV并发症的风险,较低的CD4最低点的定义为：抗逆转录病毒联合治疗是存在HIV神经认知功能损害的风险因素 伴有血管内皮功能恶化的独立风险因素能更有效预估的CD4细胞计数在初始接受抗感染治疗后的96周内，是骨密度降低的独立风险因素,Ellis R,et al.AIDS.25:1747-1751.2.Ho JE,et al.CROI 2012.Abstract 813.3.Grant P,et al.CROI 2013.Abstract 823.,HIV病毒感染患者，CD4+细胞计数和CHD*风险的关
5、系,队列研究HIV+和HIV-的Kaiser Permanente 患者总体而言，HIV阳性能显著增加患者CHD风险(P0.001)；HIV阴性中等增加患者CHD风险因素(P0.001)治疗HIV阳性且CD4+500/mm3(最近检测或在低点检测时)的患者时，不会增加CHD风险因素,*校正年龄，种族，性别，吸烟，酒精/药物滥用，肥胖，糖尿病和使用降脂降压治疗等因素。以下因素是随时间变化进行的分析：ART，CD4+计数，年龄，糖尿病，降脂治疗，降压治疗，其余因素是固定的变量。,CHD发生率低,CHD发生率高,0.10,1.00,2.00,率比（Rate Ratio）(95%CI),HIV感染阴性
6、CD4+500 CD4+201-499CD4+200,率比(RR),HIV 感染阴性CD4+500 CD4+201-499CD4+200,Reference0.9(P=.38)1.4(P.001)1.7(P.001),Reference1.3(P=.19)1.1(P=.75)1.5(P=.29),HIV呈阳性,接受ART治疗,CHD 危险因素与最近CD4+计数关系*,HIV呈阳性,未接受ART治疗,*CHD：冠状动脉硬化性心脏病,Klein D,et al.CROI 2011.Abstract 810.,早期感染患者延迟治疗可能降低CD4的复常率,HIV-1感染者(N=468)随访48个月中位
7、CD4+计数500时，在未治疗患者中:随访12个月64%的在感染者，4个月内开始治疗的患者CD4细胞900 细胞/mm3-34%的患者延迟了治疗早期ART可以使患者的最终CD4细胞计数更高.,0,12,24,36,48,CD4+900 细胞/mm3(受试者中所占百分比),起始ART治疗后的月数,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,Group 2,Group 1,Group 3,Group 4,Group 5,Group 6,Le T,et al.N Engl J Med.2013;368:218-230.,晚期就诊者的花费,总直接花费,门诊花费,非HIV住院花费,HIV相关
8、住院花费,药物花费,总随访期间花费,Krentz and Gill AIDS Research and Treatment 2012,疾病状态知晓度对传播风险的影响,知晓自己感染HIV,不知晓自己感染HIV,在美国,25%新感染者不知晓自己已被感染HIV的患者感染,占新感染者总数的54-70%这项研究估计:不知晓自己感染情况的患者传播HIV的风险是知晓者的3.5倍通过增加人们对于疾病状态的知晓度,可以缓解HIV/AIDS传播,传染率(%),获知自己已被确诊为HIV后,一些人可能会改进自己的行为习惯,以降低自身对于身边HIV阴性人群的传播风险,Adapted from Marks G et al
9、.AIDS 2006,20:1447-50.,尚未解决的问题,晚期就诊者的治疗,包括初始治疗晚期治疗中断晚期治疗失败晚期,WHO 2013:更新了成人、儿童和妇女的治疗方案,扩大 ART 的可及性开始治疗的时机:CD4+500 cells/mm3优先治疗进展性 HIV or CD4+350 cells/mm3病载检测是监控 ART治疗的最好方法推荐的首选方案:合剂-TDF+3TC+EFVd4T 由于药物毒副作用，逐渐停止使用,WHO Consolidated Treatment Guidelines.June 2013.,成人初始治疗方案推荐建议的更新总结,是否有ART晚期就诊者的特定初始治疗
10、方案？,考虑以下因素：合并丙型肝炎感染机会性感染耐药传播依从性障碍妊娠精神病状态对比现有方案的有效数据,答案很简单NO,晚期患者身体素质差药物耐受性差、药物副作用大依从性差，不能保证按时服药与抗机会性感染药物之间的关系,晚期就诊者的治疗,1.抗病毒治疗：包括简化用药、减少服药次数。使用耐药屏障较高的药物 使用药物毒副作用少的药物 注意一线治疗失败患者耐药问题 2.机会性感染的治疗 3.并发症的治疗,简化用药及高耐药屏障,一日一次：Atripla(依法韦仑600mg/恩曲他滨200mg/富马酸替诺福韦酯)Complera(恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯)片剂Stribild(埃替拉韦+恩曲他滨+
11、富马酸替诺福韦酯)复方片PI/r 策略-LPV/r,ATZ/r,DRV/r整合酶策略-拉替拉韦，DulutegravirNNRTI 策略-EFV,NVP,HIV感染晚期患者管理建议,Antinori A,et al.Antiviral Therapy 2010 15 Suppl 1:31-35.,在耐药报告不可及的情况下，有理由对晚期就诊者的起始治疗采用增强型蛋白酶抑制剂,HIV传播对抗逆转录病毒药物的耐药性(2007-2010)-美国,美国10个 HIV监测中心,总样本量:77,887 新诊断的HIV阳性患者.*P0.01 与长期感染。,NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂；NNRTI：非核苷逆转
12、录酶抑制剂；PI：蛋白酶抑制剂,耐药性(%),Kim D,et al.20th CROI.Atlanta,2013.Abstract 149.,针对治疗失败者研究,在一线使用NNRTIs 或者PI药物的患者中，PI 药物的耐药发生率低，基因屏障高,Hill A,Gupta J Infect Dis.2013,NNRTI or PI 主要突变的个数,Inverse varianceweighted estimates of differences in prevalence of DR between NNRTI and PI for NRTI mutation,NNRTI and PI mut
13、ations,病毒学和临床应答对依从性不佳的影响,患者检测不到HIV RNA的比例,无AIDS临床表现患者比例,检测不到HIV RNA的比例,无艾滋病比例,依从性90%,依从性70-90%,依从性70%,依从性 90%,依从性50%-89%,依从性50%,*坚持服用处方药的依从性,*漏服次数的依从性,Kuritzkes DR,et al.J Infect Dis.2008;197:867-870.,Bangsberg DR,et al.AIDS 2001;15:1181-1183,减少用药次数与片数可以提高患者依从性,关于依从性,哪种NRTI药物组合可选择？,小结：晚期患者治疗注意要点,晚期治
14、疗需选用耐药屏障高、服药次数少的 药物晚期治疗患者常伴发机会性感染，应及时控制机会性感染并适时使用抗病毒药物注意抗病毒药物与机会性感染药物间的影响注意当前的部分药物副作用大,药物相互作用（概要）,抗病毒药物的调整其他抗感染药物（主要指抗分枝杆菌药、抗真菌药）的调整其他常用药的调整,抗病毒药物与细胞色素氧化酶系（CYPs）的关系,蛋白酶抑制剂：CYP3A4底物及抑制剂（利托那韦最为显著）；非核苷类似物：（奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦定）CYP3A4和CYP2D6代谢底物及诱导剂（少数情况下为抑制剂）；依曲韦林：CYP3A4、2C9、2C19底物及抑制剂；Maraviroc：CYP3A4底物。,影响
15、非核苷类似物的相互作用,奈韦拉平有自身诱导作用、2-4周达到高峰，通常在服药2周后剂量加倍；依曲韦林与下列药物存在配伍禁忌：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福喷丁、奈韦拉平及依非韦伦；蛋白酶抑制剂（除达芦那韦/r及沙奎那韦/r以外）。利福平降低依非韦仑浓度，建议依非韦仑加量至800mg/天（也有证据认为可维持600mg/天）。,影响蛋白酶抑制剂的相互作用（1）,利托那韦抑制其他蛋白酶抑制剂的代谢，据此组成蛋白酶抑制剂二联合剂（PIs/r）与奈韦拉平合用：洛匹那韦/r剂量应当增加至500mg/125mg每天2次,安普那韦/r不需要调整，单配方的阿扎那韦、安普那韦浓度下降不推荐合用。合用依非
16、韦仑：初治患者阿扎那韦/r400mg/100mg每天1次，经治患者不推荐；安普那韦/r 1日1次用法中利托那韦调整为300mg，1日2次用法不需要调整；,影响蛋白酶抑制剂的相互作用（2）,洛匹那韦/r：与利福平合用时加量至400mg/400mg或800mg/200mg每天2次，与地塞米松合用时浓度下降注意观察，合用氟替卡松浓度显著下降避免合用。达芦那韦/r：与地塞米松、氟替卡松合用浓度显著下降，避免。制酸剂及碱性药物影响蛋白酶抑制剂的吸收，建议服药尽可能隔开（如间隔12小时）。,影响CCR5抑制剂马拉维若的相互作用,合用强的CYP3A抑制剂：PIs(除tipranavir/r外)、地拉韦定、酮
17、康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其他（如奈法唑酮、特利霉素），马拉维若剂量减半至150mg每天2次合用强的CYP3A诱导剂：依非韦伦、利福平、依曲韦林、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英，马拉维若加倍至600mg每天2次。,其他,核苷类似物、融合抑制剂、整合酶抑制剂受CYP酶系影响很小；核苷类似物（包括抗反转录病毒药物及其他抗病毒药物）之间因竞争细胞内磷酸化途径，可能导致疗效下降甚至治疗失败，如利巴韦林与齐多夫定，司他夫定与齐多夫定，扎司他滨与拉米夫定；拉替那韦受葡萄糖醛酸酶代谢合用利福平（诱导剂）时加量至800mg每天2次,抗菌药物对CYP酶系的作用,利福平：CYP3A4、2C9、2C19诱导剂利福布汀
18、：CYP3A4诱导剂，较利福平弱异烟肼：CYP2E1抑制剂克拉霉素、阿奇霉素（较克拉霉素弱）：CYP3A4抑制剂氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑：CYP3A4抑制剂,影响抗分枝杆菌药物的相互作用,合用奈韦拉平：不可用利福平（增加NVP毒性），可用利福布汀；合用依非韦仑：利福布汀加量至450mg/天；合用PIs/r：利福布汀减量为150mg隔天一次，利福平禁忌使用；合用NNRTIs：克拉霉素浓度下降，可考虑改用阿奇霉素。,影响抗真菌药物使用的相互作用,伏立康唑：与洛匹那韦/r、安普那韦/r或大剂量利托那韦存在配伍禁忌，与阿扎那韦和安普那韦及其他PIs合用时需要监测伏立康唑血药浓度；酮康唑：与奈韦拉平或
19、依非韦伦不推荐合用，与PIs/r合用时剂量不超过200mg/天；博沙康唑：与依非韦仑不推荐合用；伊曲康唑：与利福平、异烟肼、利福布汀、依非韦仑不推荐合用，与PIs/r合用时剂量不超过200mg/天；氟康唑：与利福布汀、异烟肼不推荐合用，与利福平合用时需要酌情加量；卡泊芬净与CYP3A4 诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、奈非那韦、苯妥英、利福平、地塞米松、卡马西平）合用时，剂量增加至70mg/天。,可能导致严重不良反应的CYP底物,特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特：QT间期延长；某些他汀类：横纹肌溶解综合征；二氢吡啶类钙拮抗剂，磷酸二脂酶抑制剂（西地那非）：低血压；苯二氮卓类（咪达唑仑、三唑仑
20、、阿普唑仑、地西泮）及非苯二氮卓类（佐匹克隆、丁螺环酮）：过度镇静；卡马西平和麦角胺类：共济失调。,降脂治疗,洛伐他汀、辛伐他汀：与蛋白酶抑制剂禁忌合用；阿托伐他汀、瑞舒伐他汀：与洛匹那韦/r合用时使用最小剂量；普伐他汀、氟伐他汀与PIs合用无特殊禁忌；非诺贝特、烟酸以及降血脂新药依折麦布：不通过CYP3A4代谢，与抗反转录病毒药物合用无特殊禁忌。,冠心病药物,抗心绞痛药物雷诺嗪：与利福平禁忌合用。抗血小板药物氯吡格雷：与CYP450 2C19抑制剂（如NNRTIs、三唑类药物、异烟肼、奥美拉唑、西咪替丁）合用时浓度下降，不应合用。,抗心律失常药,胺碘酮、苄普地尔、利多卡因、奎尼丁：与依曲韦林
21、或利福平合用时浓度下降，慎重使用、有条件进行TDM；丙吡胺、美西律、普罗帕酮：与依曲韦林合用时浓度下降，慎用；阿司咪唑、特非那定、苄普地尔与依非韦伦合用时浓度可能上升，禁忌；西沙必利与NNRTIs合用时浓度可能上升，禁忌。,抗癫痫药,卡马西平：与PIs合用浓度增高，增加其不良风险拉莫三嗪和丙戊酸：与PIs合用浓度下降，建议治疗药物浓度监测（TDM）；苯妥英：与PIs合用浓度可能增高或降低，TDM,镇静催眠药,苯二氮卓类与奈韦拉平、依非韦伦、伊曲康唑合用时浓度升高，增加不良反应风险；其中三唑仑、咪达唑仑与这三种药物禁忌合用，与Pis、伏立康唑合用时需慎重。,麦角胺类,麦角胺、二氢麦角胺：治疗窗狭
22、窄，与PIs或伏立康唑合用时浓度上升，容易出现精神错乱、共济失调、惊厥、手足灰白发冷、感觉障碍等严重不良反应，禁忌合用。,口服避孕药,与利托那韦合用时，炔雌醇浓度下降41%，其他口服避孕药浓度也可能受到蛋白酶抑制剂的影响，而导致避孕失败；推荐使用PIs的患者采用其他的生育控制方式。,免疫抑制剂,西罗莫司、他克莫司、环孢素A与依非韦伦合用时浓度下降，与PIs或伏立康唑合用时浓度上升，需要TDM；来氟米特与奈韦拉平合用时增加肝毒性风险，有报道引起肝功能不全甚至急性肝坏死，需要密切监测。,抗肿瘤药,长春新碱和长春花碱与PIs/r合用时浓度升高，增加神经毒性，建议暂停PIs/r；与伏立康唑合用时建议酌
23、减剂量；达沙替尼和尼洛替尼与PIs/r合用时需要酌减剂量。,植物成分,葡萄柚能诱导肠道CYP3A4，显著降低PIs/r的浓度，因此使用PIs/r的患者禁忌服用葡萄柚及其提取物。金丝桃素能降低PIs、NNRTIs、CCR5抑制剂和伏立康唑的浓度，避免合用，其中磷酸安普那韦、洛匹那韦/r、tipranavir禁忌合用。,其他药物,左醋美沙朵：与奈韦拉平合用时血药浓度上升，密切监测心电图；美沙酮：与PIs合用时浓度可能降低出现戒断综合征，与奈韦拉平及依非韦伦合用时时酌增剂量，与伏立康唑合用时酌减剂量；芬太尼：与伏立康唑、洛匹那韦/r合用时浓度升高，酌减剂量；可卡因与伏立康唑合用时浓度上升，剂量减半；非甾体抗炎药与伏立康唑合用时浓度上升，剂量减半。,结 论,早期ART治疗病人利益 药物副作用/发生耐药,因此强烈推荐对于HIV感染应及早诊断.“一个患者也不能掉队”策略提示:治疗方案应当个体化:预防和治疗IRIS社会经济地位降低对于HIV的歧视晚期就诊者=机会性感染治疗+ART 药物相互作用服用药片数量和次数造成依从性差等问题的周全考虑,57,谢谢您的聆听,
