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1、早产儿喂养不耐受的诊治,暨南大学第一附属医院柳国胜,早产儿,早产儿是一个特殊的群体，早产的发生与胎儿发育情况、母亲疾病发生、胎盘、胎膜、脐带的异常关系密切，由于其自身组织器官发育的不成熟，机体基础情况差，出生后往往面临着严峻的生存挑战，出现多种早产儿并发症,提高其存活率和存活质量是围产工作的极其重要任务。,早产儿的发生率显著上升,早产儿病死率占新生儿病死率的365，早产儿的死亡风险是足月儿的3倍美国2005年的早产儿发生率是12.7%，而1990年只有10.6%，上升了20%,2005年 中国早产儿发生率7.76%,GA32W喂养不耐受的发生率极高，62.4%发生在出生后2周内。,早产儿喂养不
2、耐受至今无统一的概念和诊断标准,美国儿科医师协会(2003)：胃潴留量是前23次喂奶量1/41/2,胃内胆汁潴留或呕吐,临床症状加重呼吸暂停,心率,血便,腹胀或腹部颜色变化;中国大多数研究(2000,邵肖梅)：频繁呕吐 3次/d,奶量不增或减少3d,胃潴留量1/3前次奶量;C.Costalos(希腊，2001）:胃潴留量是前4小时喂奶量的1/2,或腹围2cm;Curry JI(2004,英国）:频繁呕吐3次/d以上,胃潴留量超过前次喂奶量1/3,奶量增加困难或持续减少超过3d,腹胀,腹围增加超过3cm;H Aly(2007美国)：胃潴留量30%前6h奶量。,2011实用新生儿学,大量胃的残留、
3、腹胀和NEC的前驱症状，但是缺乏普遍一致的诊断标准临床评估-体格检查：腹胀、触痛、肠鸣音是否存在与性质；临床评估-每次喂奶前抽出的为残留液的量和性质、呕吐和大便性状的改变临床评估-反复的呼吸暂停和心动过缓、经皮氧饱和度降低和精神萎靡等,2004美国 UCSF Medical Center,喂养不耐受的信号包括：胃潴留或呕吐 腹胀血便（潜血）稀便或腹泻代谢性酸中毒 体温不稳定呼吸暂停反复发作 高血糖症,喂养不耐受的发病率：,胎 龄,喂养不耐受发生率,30W,55.5%,32W,50.3%,34W,37W,23.9%,13.9%,喂养不耐受的发病率,体 重,喂养不耐受发病率,1000g,1500个
4、,2000g,2500g,93.7%,57.8%,13.7%,9.3%,以上数据表明，胎龄越小，喂养不耐受的发生率越高，NICU的大部分极低出生体重儿的体重增长明显落后于相应胎龄出生的新生儿，即发生宫外生长延迟。,喂养不耐受与宫外发育落后,直接导致早产儿营养不良不利于早产儿近期疾病的转归生后恢复出生体重时间延迟同时也对远期的生长发育产生不良影响，表现为大脑重量降低、脑细胞数量减少、运动协调能力降低，关键期的营养不良可造成大脑结构和功能的永久性损害新生儿出生后早期营养和生长发育状况与某些成年人疾病显著相关,喂养不耐受的因素,早产儿胃肠道功能发育不成熟,喂养不耐受的病因,早产儿胃肠道解剖结构发育不
5、完善,胃肠道不仅仅是一个消化吸收营养的组织器官，同时也要完成许多内分泌、神经、免疫功能胚胎4周时，消化道开始分化形成原始消化管，原始消化管分为前肠、中肠、后肠随着发育过程不断进展，前肠分化为咽、食管、胃、总胆管开口以上的十二指肠以及肝、胆囊、和胰腺。中肠分化为总胆管开口以下的小肠以及盲肠、阑尾、升结肠和右2/3横结肠。后肠分化为左1/3横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管上段在胎龄15周时，肠道的长度已经达到足月儿的平均长度约275cm左右胎龄16周时，微绒毛已经覆盖小肠粘膜上皮，小肠表面的吸收面积迅速增大到约2.0105cm2,相当于网球场的大小,早产儿胃肠道运动发育不完善,单发吞咽动作在胚
6、胎发育的第11周就已经出现胎龄20周的胎儿已出现非营养性吸吮动作有节律的吞咽直到胚胎发育的晚期才建立胎儿的吞咽主要以“活动静息”方式进行，在活动阶段吞咽相关肌肉的收缩频率达到24次/s，使食物进入食管；在静息阶段，主要是食管中、下段肌肉的收缩，使食物进入胃腔小于32周的小早产儿，与34周以上的早产儿或足月儿相比吸吮力弱，吞咽不协调,早产儿胃肠道运动发育不完善,早产儿的食管括约肌的传导速度比足月儿要慢，食管下段括约肌压力也是比较低的，表现为非蠕动性的食管运动，不能有效地将食物推进早产儿食管下段括约肌的静止压力只有4mmhg,足月儿是18mmhg,增加腹压，易发生胃食道返流（GER），反射性引起呼
7、吸暂停早产儿胃排空延迟。人胎儿胃的蠕动在发育到2025周开始出现，到3031周开始有胃的排空，早产儿胃的排空速度与足月儿相比要慢许多，容易出现胃内容物的潴留胃的排空一方面与胃肠动力关系密切，另一方面也与胃内液体的渗透压、浓度有关,早产儿胃肠道运动发育不完善,发育到第11周时就已经开始小肠的收缩，有效的肠蠕动开始于胚胎发育中期胎龄28周以前小肠的蠕动是非常缓慢地，2730周胎龄时蠕动是无序的混乱的胎龄3334周代表胃肠运动功能逐渐成熟的消化间期移行运动复合波（MMC）出现随着胎龄的增大，小肠运动的频率、振幅和时间逐渐增加，出现向前推进的活动足月时才可测得清晰的、时相的移动性的运动复合波,标志着胃
8、肠运动功能逐渐成熟,早产儿消化吸收功能发育不完善,壁细胞出现于第11周的胚胎盐酸的分泌直到32周末才开始小于32周的早产儿胃酸的分泌是非常有限的，生后2448h 胃内的PH 大概是5.57.0，（而足月儿胃内的PH是 2.03.0）早产儿生后从第一周到第四周，在胃泌素等的刺激下，胃酸的分泌成倍增加，胃酸被认为是胃肠道防御微生物侵害的第一道防线,早产儿消化吸收功能发育不完善,胃腺主细胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原样物质，早在胚胎第89周胃壁内的主细胞就能分泌这两种物质，而且发现粘膜上皮细胞和杯状细胞也能够分泌胃蛋白酶原胃蛋白酶原分泌后必须等待盐酸的活化才能发挥分解蛋白质的作用蛋白质在胃的酸性环境中
9、开始水解，通过远端肠道内的不同的蛋白酶进一步分解代谢与胃酸的分泌是非常相似的，胎龄24周已经可以检测到肠激酶，但是活性仅相当于足月儿的25%，由此限制了蛋白质的消化,早产儿消化吸收功能发育不完善,早产儿开始进食后，食物刺激小肠粘膜上皮分泌肠激酶，肠激酶进一步催化无活性的胰蛋白酶原转化为有活性的胰蛋白酶，经过肠腔内的消化，小分子多肽和氨基酸通过微绒毛毛细血管吸收和转运，蛋白酶通常在胎龄24周就已出现，且具有完整的功能Mihatsch 等应用早产儿水解蛋白配方奶和早产儿标准配方奶进行临床试验表明含有水解蛋白的配方奶比普通的配方奶更容易消化吸收，明显缩短达到全胃肠营养的时间，减少喂养不耐受的发生,早
10、产儿消化吸收功能发育不完善,早产儿特别是极低出生体重儿，由于肝内胆汁酸的合成和回肠内胆汁酸的再吸收都很低，十二指肠内的胆汁酸浓度也是很低的，影响脂肪的吸收给予极低出生体重儿少量的肠内喂养或静脉营养，脂肪酸摄入不足，尤其是多不饱和脂肪酸摄入不足，在神经组织的形成、炎症反应方面往往造成潜在的严重后果早产儿体内的蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶的活性已经接近足月儿，而乳糖酶的活性在生后2440周迅速升高，接受早期肠内喂养的早产儿生后10天、28天，乳糖酶的活性分别提高60%和100%,早产儿胃肠道神经系统发育不完善,胃肠道神经系统的形态发生始于胎龄4周许89周时已经形成了肌层神经丛，23周后形成粘膜下神
11、经丛，到胎龄1214周时直肠内神经丛发育完成大多数的肠内神经递质和胃肠激素如5-TH、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素、生长抑素、胃动素、血管活性肠肽等至胎龄24周时已经能够检测到胎龄25周时才能检测到胃肠运动的信号肠内神经与效应器的联系到26周时完成随后肠内神经细胞继续分化直至2岁时完成,调节其他激素释放,消化腺的分泌和消化道运动,营养作用,胃肠激素,由肠道内分泌细胞分泌，与神经系统一起共同调节消化道的运动、分泌、和吸收。,两种常见胃肠激素的研究进展,血管活性肠肽（VIP）的研究进展胃动素（MOT）的研究进展,1972年，由Said和Mutt首先将其从猪小肠中分离出来,1967年，Said等首先发
12、现猪肺的提取物含有很强的血管活性物质,VIP 的发现和分离,VIP在体内分布,VIP在体内分布极其广泛，分布于胃、肠、胰、呼吸道、肺、肾上腺、泌尿生殖系、神经系统、内分泌系统以及免疫系统但以神经系统和胃肠道浓度最高。,胃 底,十二指肠,食 管,胰 腺,少量分布,空 肠,回 肠,直 肠,大量分布,主要活性成分为V7-28，是一种代谢不稳定多肽,与垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）结构很相似,VIP及其受体的cDNA基因已经被克隆并表达,VIP受体（VIP-R）是一种与G蛋白偶联7次的跨膜糖蛋白,4,1,2,3,VIP活性结构和受体,国际药理学协会对VIP的受体进行了同一命名，分别VPAC1、V
13、PAC2、PAC1。VIP与VPAC1和VPAC2的亲和力较高，而与PAC1则没有明显的亲和力,VIP分泌机制及其调节,VIP分泌机制及其调节,结肠直肠肌间神经细胞分泌VIP,高渗氯化钠,食物的机械性刺激,副交感神经使静脉血中VIP水平和颌下腺分泌液中VIP含量升高,血管活性肠肽在消化道的生理作用,4.促进胰液素、胰高血糖素、生长抑素释放,5.胚胎期促进消化道上皮生长，肠管淋巴组织的发育和成熟。,1.降低食管下端括约肌压力；,2.抑制胃收缩 促进胃的受容性扩张,3.抑制水和氨基酸的吸收，调节肠道粘膜的渗透性抑制直肠平滑肌的紧张性收缩,VIP 有营养肠道 的作用,VIP,血管活性肠肽的产生,VI
14、P开始出现于第10周的人的胚胎 VIP的分泌最早是在肌间神经丛妊娠第2530周时则主要由粘膜下神经丛分泌，此时分泌的激素可能调节位于粘膜下层腺细胞的分泌在以后的发育过程中逐渐升高，出生时已达成人水平。,VIP,喂养不耐受与血管活性肠肽的关系,？,喂养不耐受的动物模型,早产儿喂养不耐受的研究,胃动素（MOT）的发现和分离,胃动素首次由 于1970年在狗的十二指肠提取液中发现。胃动素结构是在Victor Mutt 实验室在纯化一段猪小肠中的胆囊收缩索（CCK）的时候确定。,由小肠上皮内的是细胞嗜铬产生的，由22个氨基酸残基组成。研究发现8-11周的小胎儿已经可以检测到胃动素细胞，12-15周胎龄的
15、胎儿胃动素的分布与成人是相似的。胃动素受体在十二指肠和胃中的肠内神经、平滑肌、消化道迷走神经末端均有较高的浓度。,胃 动 素（MOT）,胃动素的分泌机制及其调节,胃动素是唯一的一个在消化间期周期性释放的胃肠激素在空腹状态下，胃动素每80120分钟周期性分泌，介导从胃到小肠的移行复合运动第三期进餐后经28小时（由进食的量和性质决定）其分泌高峰逐渐降为正常，同时消化道转为进餐后运动模式胃动素细胞根据生物钟的信号特点周期性的释放胃动素多肽进入机体循环中。,胃动素的生理作用,促进胃蛋白酶和胰液的分泌,作为中枢神经递质参与长期的能量调节,增加直肠的顺应性增加直肠内容积,诱导LES的局部紧张性收缩,诱导M
16、MC，促进胃十二指肠排空,诱导胆囊的排空,MOT,早产儿血浆MOT水平与胃肠道发育成熟的关系,早产儿血浆VIP、MOT水平与喂养不耐受的临床研究,研究对象和方法,纳入标准我院和顺德区妇幼保健院出生的（胎龄37周）早产儿；2.符合喂养不耐受的诊断标准：频繁呕吐 3次/d,奶量不增或减少3d,胃潴留量1/3前次奶量（中华儿科杂志，2000,邵肖梅）；3.生后12h入院，住院时间14天。排除标准：1.先天消化道畸形；2.确诊的NEC患儿；,研究对象和方法,试验分组：根据喂养不耐受的诊断标准分为：喂养不耐受组（FI）53例和喂养耐受组（FT）59例每组根据胎龄个分为三个亚组即：GA32W（a亚组）FI
17、a：23例，FTa：11例 32WGA34W（b亚组）FIb：20例，FTb:21例 34WGA37W(c亚组）FIc：10例，FTc:27例,收集临床病例的一般情况,产前因素：其中窒息32例，产前使用GCs 54例，母体异常 14例，胎膜早破44例，羊水异常18例，脐带异常28例，剖 腹产66例；生后因素:高胆47例，围生期感染47例，贫血66例 RDS27例，使用PS34例，机械通气16例,标本采集及处理,112例早产儿均于出生后12h内入院，喂奶前，空腹条件下抽取静脉血2ml，注入预冷的含有7.5%草酸钠（EDTA-Na2）30l和抑肽酶40l的试管中，混匀，4.03000rpm离心10
18、min，分离血浆1ml，在80.0保存。全部标本收齐后，提取后测定：取血浆1ml,缓慢加入4.0预冷的丙酮2ml混匀，4.03000rpm离心15min，将上清液倒入西林瓶中，置于空调下吹干。测定前用缓冲液0.5ml溶解。应用放射免疫法测定血浆VIP、MOT水平。（试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供）,40,技术路线,新生儿空腹静脉血,放射免疫法测定血浆VIP、MOT水平,研究对象和方法,统计学方法,组间对比应用重复测量设计的方差分析，多组均数间的比较采用完全随机设计资料的方差分析，计量资料比较用均值标准差（xs），率的比较采用x2检验，多因素分析采用非条件logistic回归分析，以
19、=0.05作为检验水准。,研究结果,FT组和FI组生后14天血浆VIP水平变化趋势的比较(xs),测量时间效应有统计学意义（F=20.77，P=0.000）测量时间与血浆VIP水平之间交互效应也有统计学（F=13.89，P=0.000）VIP水平在生后14天内呈线性变化（F=23.54，P=0.000）两组间血浆VIP水平不同，FI组低于FT组（F=71.21，P=0.000）,研究结果,生后14天血浆VIP水平变化趋势的比较,FT组和FI组生后14天内呈线性变化，但变化的幅度和趋势不一样，FI组在每个测量时间点的血浆VIP水平均低于FT组。,研究结果,FT组和FI组生后14天血浆MOT水平变
20、化趋势的比较(xs),测量时间效应有统计学意义（F=541.77，P=0.000）测量时间与血浆MOT水平变化趋势之间交互效应无统计学（F=2.14，P=0.095）MOT水平在生后14天内呈线性变化（F=819.97，P=0.000）两组间血浆MOT水平不同，FI组低于FT组（F=43.84，P=0.000）,研究结果,生后14天血浆MOT水平变化趋势的比较,FT组和FI组在生后14天内均呈线性增加，变化的趋势相同，但每个测量时间点的血浆MOT水平FI组均低于FT组。,研究结果,不同胎龄早产儿出生第一天血浆VIP、MOT水平比较（XS pg/ml）,各个胎龄组间的VIP水平差别（F=125.
21、95,P0.05）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的SNK检验（=0.05水准），3个胎龄组每两两之间血浆VIP水平均数差别均有统计学意义，说明早产儿血浆VIP水平随胎龄的增大而升高。各个胎龄组间的空腹血浆MOT水平差别（F=24.25,P0.05）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的SNK检验（=0.05水准），3个胎龄组每两两之间血浆MOT水平均数差别均有统计学意义，说明血浆MOT水平随胎龄的增大而升高。,研究结果,不同胎龄早产儿喂养不耐受的持续时间(xs d),研究结果,喂养不耐受的早产儿出生第1天血浆VIP水平与喂养不耐受持续时间的相关性,喂养不耐受持续时间（d）,r=-
22、0.799，P=0.000经直线回归分析认为早产儿出生时血浆VIP水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系直线回归方程为：Y=33.560.180 x，该方程用于预测效果好。,研究结果,喂养不耐受的早产儿出生第1天血浆MOT水平与喂养不耐受持续时间的相关性,血浆MOT水平（pg/ml),喂养不耐受持续时间（d）,r=0.913，P=0.000经直线回归分析认为早产儿出生时 血浆MOT水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系 直线回归方程为：Y=36.310.191X，该方程用于预测效果好。,研究结果,不同日龄儿早产儿肠内喂养量与血浆VIP水平的相关性分析,不同日龄早产儿生后第1-7天肠内喂养量随V
23、IP水平增加而增大且呈直线趋势。（Person相关系数r0,P0.05）认为肠内喂养量与VIP水平呈正的直线相关。7-14天VIP水平则与肠内喂养量呈负相关（r=0.181,P 0.05）,尚不能认为两者的关系有统计学意义。,研究结果,不同日龄早产儿肠内喂养量与血浆MOT水平的相关性分析,不同日龄早产儿生后第1-14天肠内喂养量随MOT水平增加而增大且呈直线趋势。(Person相关系数r0,P0.05）,认为肠内喂养量与胃肠激素MOT水平呈正的直线相关。认为两者的关系有统计学意义。,早产儿喂养不耐受10个可能的危险因素,喂养不耐受的危险 因素,喂养不耐受的危险因素,研究结果,围产期感染,1分钟
24、Apgar评分,研究结果,早产儿喂养不耐受危险因素的Logistic回归分析,持续微量胃内滴注 微量经幽门肠内滴注 调节喂养间隔,改变喂养方式,胃动力药物,微生态制剂,肽类激素药物,胃内饥饿激素（ghrelin)胰岛素胃动素激动剂红霉素等,普瑞博思 吗叮啉,金双歧妈咪爱等肠道益生菌,目前常用的改善喂养不耐受的策略,喂养不耐受的治疗方法,非药物治疗：促进胃肠功能、减少胃肠功能紊乱药物治疗：促动力药物通过加快胃排空和增加小肠动力克服这种功能上的不成熟。,非药物治疗,母乳喂养情况允许时尽早开奶微量喂养非营养性吸吮刺激排便抚触,红霉素,小剂量（3mg/kg）的红霉素能够触发新生儿肠道移行整合运动的开始
25、大剂量红霉素（10-12.5mg/kg）能够刺激新生儿胃窦收缩,红霉素,随机双盲对照研究对象:极低出生体重儿（91例）方法：实验组给予大剂量红霉素（12.5mg/kg,口服q6h*14天）。结果：治疗组较短达足量喂养时间（26：38天）及肠外营养时间（23：33天）。减少了肠外营养相关胆汁淤积的病例数（18：37例）。较少发生迟发型败血症，安全性方面如QT 间期、粪便菌群无差异。,红霉素,Nuntnarumit在喂养量的50%给予红霉素10mg/kg，q6h，2天，然后4mg/kg，q6h，5天。结论：治疗组婴儿明显缩短达足量喂养的时间（7：13天），很少禁食（1：9），缩短了肠外营养的天数，
26、两组病死率及幽门狭窄发生率无差异。,META分析结论,红霉素治疗早产儿喂养不耐受尽快达到全肠道喂养时间，缩短住院时间，降低胆汁淤积的发生率，对于较快恢复出生体重和减少静脉营养天数结果还是不能肯定。使用小剂量或大剂量红霉素均有效果，使用大剂量红霉素的文献相对较少，用药的安全性尚有待研究。目前建议小剂量优于大剂量用药。,胃复安,作用机理：增加食管下段括约肌的压力，增加食管、胃和小肠的蠕动，同时在胃收缩时通过松弛幽门和十二指肠，能增加胃十二指肠的协调运动在成人，胃复安主要用来治疗胃轻瘫和止吐关于胃复安在婴儿及儿童中的使用，大多数研究主要评估其在胃食管反流中作用,胃复安,1980年有两个小样本研究生后
27、至少13天的存在持续喂养不耐受的早产儿，使用剂量0.033-0.1mg/kg静脉注射或口服q8h，胃内残余量均明显减少，喂养量增加，体重增加。结论：胃复安能改善喂养不耐受。最近Harlev等做了前瞻性双盲对照研究：研究对象：第一次胃内残余量超过喂养量的20%的早产儿。方法：予胃复安（治疗组9例）和安慰剂，静脉应用0.05mg/kg，q8h，直到喂养量达100ml/kg/d，然后改为口服直到接受足量喂养7天。结果：两组达到足量喂养时间和胃内残余量之间无差异,胃复安,安全性：q6h会引起倦怠、兴奋、肌张力障碍、高铁血红蛋白血症及溢乳。2009年美国食品药品管理局（FDA）发出警告长期使用（3个月）
28、胃复安可致迟发性运动障碍。,多潘立酮,作用机理：通过增加食管运动、增加胃窦和十二指肠的收缩，促进幽门蠕动来加速胃排空，而对小肠的转运作用没有报道。近期刚发表的来自希腊的临床研究表明多潘立酮治疗早产儿喂养不耐受是有益的。,多潘立酮,安全性：2004年美国FDA发布文件警告临床医生关于多潘立酮相关的潜在公共卫生危险。在一些国家口服给药的多潘立酮仍继续使用，但说明书上告诫母乳喂养的妇女禁用，因药物可通过乳汁排泄，对于哺乳的婴儿有不确定的风险。,益生元,益生元是非消化性营养素，能够影响肠道菌群。大多数市售的益生元制剂用的是植物来源如低聚葡糖、低聚果糖及菊粉。益生元能调节早产儿胃肠道动力，从而可能促进喂养耐受。,益生元,四项随机对照临床试验的系统性回顾和最近发表的研究结果表明：早产儿容易耐受益生元且服用益生元对体重增长无副作用。双歧杆菌能减少致病菌的生长，增加胃电活动，加快胃排空，加快胃肠转运速度，能够软化及酸化粪便。,益生菌,益生菌是活的微生物，常定殖于肠道，促进正常菌群的形成。最近一项研究表明，补充罗伊氏乳酸杆菌能促进配方奶喂养儿的胃排空，减少溢奶和哭闹，并使粪便性状与母乳喂养的婴儿相似。最好的益生菌或混合制剂还有待进一步确定。,Thank You!,
