《替格瑞洛分子及其早期研发.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《替格瑞洛分子及其早期研发.ppt（44页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSE I和DISPERSE II,替格瑞洛：分子及其早期研发,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSE I和DISPERSE II,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3
2、个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:59-68;Davies MJ.Heart.2000;83:361-366.,ACS：急性冠脉综合征,在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变,Kuwahara M,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002;22:329-334.,流动的圆盘状血小板,滚动的球状血小板,半球状血小板,血凝块形成,伸展的血小板,血小板激活，释
3、放ADP,ADP：二磷酸腺苷,Angiolillo DJ 4:411414,无活性代谢产物,活性代谢产物,细胞外,细胞内,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,GP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2,P2Y12 受体抑制剂:氯吡格雷,Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partner
4、ship;2010;Plavix Summary of product characteristics Paris,France:Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC;2010.,aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,氯吡格雷的潜在局限性,药效学上中度的总体血小板抑制水平平均 IPA 55%人群中的应答存在高度变异性25-30%的患者血小板抑制水平非常
5、低 抗血小板作用起效缓慢急性期需要 300-600mg 的负荷剂量,1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况,Hochholzer W.Circulation.2005;111:2560-4,5mol/L ADP诱导的最大血小板聚集（%）,20 mol/L ADP诱导的P选择素表达抑制（%）,从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）,氯吡格雷应答的变异性,Adapted from Kauzi M,et al.Drug Metab Dispos.2010;38:9299.Gurbel PA,et al.J Inv Cardiol;2009:172175.,遗传多态性
6、可能导致氯吡格雷应答的变异性,对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?,提高IPA的水平?,减少变异性?,加快起效时间?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时1,1.Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSE I和DISPERSE II,直接P2Y12 抑制剂的发现,ATP竞争性拮抗ADP诱
7、导的聚集ATP不稳定，效力低寻找亲和力更高的，稳定的类似物取代腺嘌呤上第2位增加亲和力取代三磷酸根上,位上的亚甲基增加稳定性,Van Giezen et al.Sem Thromb Haemost.2005;31:195204.,半衰期短,CPTP,坎格雷洛（IV）ATP类似物,CPTP（环戊基三唑嘧啶）,AZD6140即替格瑞洛,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP),替格瑞洛,直接起效的 P2Y12 受体抑制剂直接起效；无需代谢激活与氯吡格雷相比，对P2Y12 受体的抑制效应更加快速起效第一个可逆性结合的口服ADP 受体抑制剂给药期间体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，抗血小板作用
8、更强、更为一致,van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 与P2Y12 受体的结合,Adapted from Schomig A.N Engl J Med.2009;361:11081111.,替格瑞洛:无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷:前体药物;需要代谢激活以形成活性药物,CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19,CYP-依赖氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6,活性物质中间代谢产物前体药物,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛：无需肝脏代谢激活,血小板,替格瑞洛 药代动力学参
9、数,替格瑞洛中文说明书 2012,临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010.,替格瑞洛：分子及其早期研发,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD
10、从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSE I和DISPERSE II,PLATO(n=18,624)4项2期研究(n=1380)DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND41 项临床药理学研究205 项非临床研究,PEGASUS 21,000 例患者(正在进行中),替格瑞洛的临床研发,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究(n=123)与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致未观察临床预后RESPOND 在稳定性 CAD*患者中进行的II期研究
11、(n=98)在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反应性）,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者,ONSET/OFFSET:稳定性冠心病*患者的药效学,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,1.Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.,血小板聚集抑制：起效,替格瑞洛(n=54),氯吡格雷(n=50),安慰剂(n=12),时间(小时),血小板聚集抑制（%）,*P0.0001
12、 替格瑞洛 vs 氯吡格雷,负荷剂量,在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛负荷剂量180-mg 氯吡格雷负荷剂量 600-mg,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.,*,*,维持剂量(时间),*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,负荷剂量30分钟后替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制,在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速发挥抗血小板作用1，30分钟时IPA即显著高于氯吡格雷组,1.Gurbel PA,et al.Ci
13、rculation.2009;120:25772585.,替格瑞洛180-mg 负荷剂量(n=54),氯吡格雷600-mg 负荷剂量(n=50),血小板聚集抑制(%),41%IPA 30 分钟时,8%IPA 30分钟时,P0.0001,100,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,RESPOND:试验设计接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病*患者(n=98),随机化V2,V4,0 周,V3+1 天,2 周(2 天),V3,4 周(2 天),14-天 洗脱期,V5,AZD6140即替格瑞洛无应答者：血小板绝对变化10%;应答者：血小板绝对变化10
14、%,部分交叉,交叉,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,氯吡格雷 75 mg od,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180/90 mg bd,氯吡格雷 600/75 mg od,所有 受试者(n=57)为 氯吡格雷 应答者,所有 受试者(n=41)为氯吡格雷 无应答者,应答者,无应答者,筛选V1*,1428 天,Gurbel PA,et al.Circulation.2010;12
15、1:1188-1199.,*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确,100,75,13,75,13,0,100806040200,患者(%),10%,30%,50%,在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强(p0.05),ADP,二磷酸腺苷;LTA,透光率集合度测定.Gurbel PA,et al.Circulation 2010;121:11881199.,LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降(20 M ADP),(n=21),(n=20),RESPOND:无应答者的治疗反应,*p0.0001,p0.001,p0.05.Gurbel
16、 PA,et al.Circulation 2010;121:11881199.,IPA(20 M ADP诱导的最大聚集)(%),在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强,无应答者转换成替格瑞洛后，IPA平均升高约40%,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,第1天,第14天,第15天,第28天,第1阶段,第2阶段,交叉,RESPOND:无应答者的治疗反应,RESPOND:应答者的治疗反应,Gurbel PA,et al.Circulation 2010;121:11881199.,RESPOND:在总体人群中，替格瑞洛有效降低患者血小板高反应性,98,100,99,70,61,44,1
17、00806040200,低于HPR高反应临界值的患者比例（%）,LTA(20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,不论是应答者还是无应答者，替格瑞洛均可有效降低患者的血小板高反应性（HPR）,Gurbel PA,et al.Circulation 2010;121:11881199.,与缺血风险相关的治疗期间血小板高反应性(HPR)临界值:59%，20 mol/LADP诱导的最大血小板聚集235 PRU，基于Verify Now P2Y12 分析50%PRI，基于VASP-P分析,RESPOND:在不同氯吡格雷应答状态下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性,10080604020
18、0,克服HPR 的患者(%),LTA(20 M ADP),VerifyNow,VASP-P,所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性,氯吡格雷应答者,氯吡格雷 无应答者,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,100,100,100,94,76,61,66,53,氯吡格雷 应答者,氯吡格雷 无应答者,p 值,0.01,0.002,0.05,0.0002,0.002,0.0001,98,100,53,29,100806040200,100806040200,Gurbel PA,et al.Circulation 2010;121:11881199.,PR
19、U235的患者比例（%）,给药前 0.5 小时 1小时 2小时 8小时 24小时 2 周,0,20,40,60,80,100,给药后各组 P0.0001,Gurbel PA,et al.ESC Congress 2010.Stockholm.Abstract 1195.,0,0,Verify Now P2Y12 分析,LTA 和 VASP分析得到一致的结果,替格瑞洛有效消除治疗过程中较高的残存血小板反应性 RESPOND 和 ONSET-OFFSET 研究的合并分析(n=212),替格瑞洛的临床研发,DISPERSE I 在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200)第一项在动脉粥
20、样硬化患者中进行的研究血小板聚集抑制呈线性、剂量相关耐受性良好；观察到呼吸困难、出血DISPERSE II 在 NSTE-ACS 患者中进行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；观察到呼吸困难)心肌梗死发生率有减少的趋势PLATO 在 ACS 患者中进行的III期研究(n=18,624)在广泛的ACS患者中验证替格瑞洛的有效性和安全性与氯吡格雷相比可进一步降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率降低心血管死亡短期及长期获益；疗效获益持续整个12个月,NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,筛选V1,随机化V
21、2,V3,V4/4a,V5,V6/6a,随访V7,访视2前3-14 天,第1天,第 7天,第 14天,第21天,第 28天,第35天,所有组的患者均接受阿司匹林75-100 mg qd 治疗,bd=每日两次;od=每日一次.Husted SE,et al.Eur Heart J.2006;27:1038-1047.,N=201,AZD6140 50 mg bd(n=41),AZD6140 100 mg bd(n=40),AZD6140 200 mg bd(n=37),AZD6140 400 mg od(n=46),氯吡格雷 75 mg od(n=37),DISPERSE 研究设计,目的:在稳定
22、性动脉粥样硬化*患者中，评估AZD6140 与氯吡格雷相比的药效学、药代动力学、安全性和耐受性,*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,AZD6140即替格瑞洛,IPA=血小板聚集抑制;od=每日一次y;bd 每日两次.Adapted from Husted SE,et al.Presented at:European Society of Cardiology Annual Congress 2005;3-7 September,2005;Stockholm,Sweden.,DISPERSE:与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用 更为强效和一致(最终程度),所有 患
23、者服用阿司匹林(首剂量325 mg,随后75-100 mg od)以及肝素/LMWH 和/或 一种 GP IIb/IIIa 抑制剂50%接受AZD6140治疗的患者接受270mg负荷剂量在氯吡格雷组,从未使用过噻吩并吡啶类药物的患者接受300mg负荷剂量,随机化,V1,第1天,V2,V3,V4,随访,第4周,第8周,第12周,末次访视+7 天,AZD6140 90 mg bd(n=334),AZD6140 180 mg bd(n=323),氯吡格雷 75 mg od(n=327),胸痛发作，最长48小时内随机化,N=984*,DISPERSE 2 研究设计,目的:在 NSTE-ACS 患者中，
24、评估不同剂量策略的AZD6140与氯吡格雷相比的安全性、耐受性和初步疗效,*接受过1剂研究药物的随机化患者.GP=糖蛋白;LMWH=低分子肝素Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.,AZD6140即替格瑞洛,DISPERSE 2:第4周(主要终点)和总体(第12周)调整后的出血率(%),*无主要出血的次要出血Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.,主要,次要*,各组患者调整后的总体出血率相似主要出血无剂量-应答的相关性更高剂量替格瑞洛组的总体次要出血增加,第4周,0,
25、2,4,6,8,10,12,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,氯吡格雷 75 mg od,总体出血率,%,总体,0,2,4,6,8,10,12,AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,氯吡格雷 75 mg od,9.6,7.7,8.0,10.2,10.2,9.2,总体出血率,%,AZD6140即替格瑞洛,Cannon CP,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.,0.20,0.10,0.05,0.00,0.15,事件的累积风险,试验天数,1,11,21,31,41,51,61,71,
26、81,91,事件的累积风险,试验天数,0.10,0.05,0.00,0.15,0.20,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,CV死亡/MI/卒中,MI,在心肌梗死方面，替格瑞洛(AZD6140)未见到显著获益的倾向,DISPERSE 2:累积的经调整临床终点,DISPERSE 2 出血以外的不良反应(%),由于不良反应而导致的停药率低，且两组间相似AZD6140 90 mg bd,AZD6140 180 mg bd,以及 氯吡格雷 75 mg od 组分别有21(6%)例,23(7%)例,和19(6%)例的患者停药,Cannon C,et al.J Am Coll Car
27、diol.2007;50:1844-1851.,DISPERSE 2:随机化时连续的ECG监测发现的心律失常事件(%),关于连续ECG监测的事后分析显示，AZD61402.5 s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏(*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（4个心跳，时间2.5秒。,Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.,总结（1）,P2Y12 仍是ACS患者重要的药理学靶点氯吡格雷拥有重要地位；但在IPA强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性替格瑞洛是第一个直接作用的口服P2Y12 受体拮抗剂，无需
28、代谢激活新的化学类别与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用抗血小板作用更强、更一致,总结（2）,DISPERSE I 研究：最佳治疗剂量选择DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步疗效评估ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用RESPOND研究：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生
29、率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经接受过负荷剂量氯
30、吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良
31、反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可
32、导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索,阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址:上海市浦东新区亮景路199号 邮编:201203 电话:（86-21）60302288 传真:(86-21)58385137ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203,China TEL:（86-21）60302288 FAX:(86-21)58385137,谢 谢,
