陆家东质量管理体系的监控及决定权行使.ppt

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1、质量管理体系的监控和质量管理决定权的行使,陆家东,（一）质量管理（二）药品生产质量管理（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（四）药品生产质量管理体系的监控（五）委托加工、委托检验中受权人的职责,一、质量管理体系的监控,（一）质量管理,质量管理三个主要发展阶段 质量检验阶段、统计质量管理阶段、全面质量 管理阶段 质量检验阶段 事后把关 耗费资源 增加成本,统计质量管理阶段管理新思路-“事先控制，预防废品”！存在局限性 人的因素 组织机构 团结协作,全面质量管理阶段管理新思路-“全员、全过程、全面”！特点：重视人的因素 系统管理 顾客至上 质量改进 追求质量效益,（二）药品生产质量管理,药品

2、复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性 药品质量GMP法规验证/受权人/质量保证管理理念药品生产质量管理体系,药品生产质量管理体系药品质量的保证，同样依赖于企业内部的全面的生产质量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管理。药品生产质量管理体系基本要素：硬件 软件 人员 质量管理,是一个复杂的系统工程,它包含五个子系统 1、GLP药品非临床研究质量管理规范 2、GCP药品临床试验质量管理规范 3、GMP药品生产质量管理规范 4、GAP中药材栽培质量管理规范

3、 5、GSP药品经营质量管理规范,临床前阶段GLP,药政检查,医院/消费者,经销商GSP,商业化生产GMP,临床阶段GCP,注册审批,生产IV期临床GMP、GCP、GAP,经营许可,新药证书,生产许可,质量保证的基本原则 设计、生产的产品应优质、安全和有效；产品质量不是检验出来的；应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及设计的规格标准。药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。,（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系,受权人与QMS、GMP、QA及QC的关系 受权人行使职权基于完善的QMS、GMP受权人在QMS中发挥核心作用 QMS、GMP、QA、QC、受权人之间是

4、互相联系、协调统一的有机整体。,受权人与质量管理负责人的主要异同点相同点：都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量 负责，保证产品质量符合预定用途、注册批准 和质量标准的要求。具有相应的专业和技术资格要求。受权人是具有相应专业技术资格和工作经验，经企业法人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员。,相同点：有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断，独立的履行其职责。依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。,相同点：变更受权人或质量管理负责人均需向食品药品监督 管理部门备案。必须有明确的

5、、书面的工作职责的描述。受权人管理制度与企业现行的质量管理体系目标是一致的，是完全可以融合的。,不同点：任职条件不同：受权人的资质要求高于企业质量负责人。企业质量负责人仅要求具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产质量管理的经验。而受权人不仅有学历要求，还有职称或执业资格的要求，还有药品生产质量管理的年限的要求。确认方式不同：企业质量管理负责人仅需要企业的任命即可，而受权人还要求必须企业法人的书面授权书。,不同点：质量管理的职责不同：GMP条款中，基本上是强调质量管理部门的职责和责任，并没有企业质量管理负责人的具体职责。受权的职责即包括了企业质量管理负责人的质量管理职责，也包含质量管理部

6、门的部分质量管理职责，特别要求对于产品放行这一受权人的核心职能。,如何实施受权人制度,建议分五步进行：第一步：上级主管部门的培训；第二步：评价质量管理体系；第三步：确定受权人地位；第四步：实施受权人制度；第五步：总结评价，完善受权人制度。,第一步：上级主管部门的培训目的：统一认识、加快实施、实施效果；内容：对受权人制度的理解，对实施受权人制度的目的、重要性、意义、制度解读、实施方式等；对象：受权人、准受权人、企业法人、总经理等；形式：培训班、座谈会、经验介绍等。,第二步：评价质量管理体系分析评价现有质量管理体系的结构、运行效果；比如：质量管理体系是否健全、职责分工是否明确等。分析现有质量管理体

7、系人员状况；比如：质量管理体系内人员数量、能力等。清楚现有质量管理体系与受权人管理制度所要求达到的目标差距。,第三步：确定受权人地位召开讨论会，根据企业情况，讨论受权人在企业的定位，充分听取相关人员的意见；分析评价现有组织机构图，及质量管理体系图；比如：在这个体系中，受权人/转受权人的位置和关系、分别承担什么样的职责、有什么样的权利等。理顺组织机构，合理分配权利和责任，从而使得组织整体有条不紊地实现保证产品质量这个战略目标。,第四步：实施受权人制度编写一套可行的操作规程（SOP），使得各项工作“有法可依，有序进行”；全员培训、企业高管培训：受权人管理办法、新的质量管理体系、新的文件体系；受权人

8、及转受权人的培训学习。,第五步：总结再评价，完善受权人制度跟踪总结问题；制度纠偏措施，弥补不足；建立、修改相关文件及流程，体系得到完善。新文件的培训；再实施、再总结、使企业质量管理体系不断完善。,受权与转授权,因工作需要，受权人可以将部分或全部的质量管理职责转授权给相关专业人员。这类接受转授权的人，称为转受权人。实施转授权的情况举例 生产过程复杂、生产工艺复杂；生产品种多，产量大；生产辅料种类多，检验过程复杂；生产场所分散，生产周期长；委托加工委托检验等情况。,受权人对转受权人的确认 资质条件；工作经验、分析判断能力；协调沟通能力；培训、考核、指导；书面协议。授权不授责,（四）药品生产质量管理

9、体系的监控,培训 培训基本内容 新员工培训；安全知识培训；法律法规及SOP培训；工作技能的培训；培训主要方法：全体会议/小组会议/自我/岗位实操培训的考核评估与记录：编码/归档/评价/回顾,质量管理部门的管理 人员的管理 人员的设置 人员资质 人员能力文件的管理 文件体系；变更控制；年度回顾评价；SOP的执行情况的监管,自检 是否存在违反法律法规；符合性检查，准确、真实、可靠；保持GMP状态；采取纠正措施；发现问题，改进完善，使体系有效运行，持续地保持 有效性。,（五）委托加工/检验中受权人的职责,委托活动前的审计 审计方案、审计内容、审计报告等 委托协议的审核 内容、责任、样品（原辅包）交接

10、转移、OOS、记录等 委托活动的监控 现场检查、信息交流、产品放行等,二、质量管理决定权的行使,（一）物料及成品放行的批准（二）质量管理文件的批准（三）工艺验证和关键工艺参数的批准（四）工艺规程及主批生产记录的批准（五）物料及成品内控质量标准的批准（六）变更的批准（七）不合格品处理的批准（八）产品召回的批准,（一）物料及成品放行的批准,物料放行的批准 物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是否经过公司内部审计合格 物料进库验收货物与采购文件一致化验证书标签包装完好,物料放行的批准,原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业的采购标准；待验物料的贮存

11、条件符合该物料贮存条件的要求 按SOP取样、留样，样品按规定储存条件待验按内控质量标准进行了检验并符合标准,物料放行的批准,质量受权人：原料放行流程,物料放行的批准,质量受权人领导的协作过程QA经理QA评价人员取样人员QC经理QC实验人员质量受权人转授权授予QA经理物料无重要偏差时的放行权,成品放行的批准,批生产记录的审核 批检验记录的审核偏差调查与批准（如存在偏差）批成品放行决定,批生产记录的审核,生产部门负责人应保证生产过程符合GMP和生产方法的要求生产严格按照生产指令及批生产记录要求实施，每个生产步骤都已完成并记录在案；填写了所有在线控制、检查的记录，包括现场环境记录；所有相关设备及现场

12、的准备工作，如：清场、清洁或灭菌记录、滤器的完整性，灭菌设备校验情况；物料投放后所有配料标签已收集齐全；,批生产记录的审核,关键加工过程数据如灭菌曲线、冻干曲线；中间控制取样情况记录；生产过程中的异常情况报告、调查及现场措施，变更；批生产结束后的清场记录；各工序的物料平衡，包括收率、产品及标签等包装材料的数额平衡；,批检验记录的审核,QC对批检验过程负责样品及检验指令接收、分发记录，样品不立即检验时的保存检验过程符合GMP和质量标准规定中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，对照品信息、原始图谱完整，检验人与复核人签名检验超标结果已按SOP报告、调查并批准；,批记录的

13、审核,受权人负责批记录再评估审核批记录包括批生产、取样和批检验记录，偏差调查报告、预防与纠正（CAPA）报告取样记录完整准确，法定留样已完成审核批生产记录和批检验记录，完成质量评价表，重要内容包括：物料的称量与复核前清场关键设备的准备（清洁、灭菌）物料投料重要工艺参数和实际记录灭菌过程曲线，冻干过程曲线各步骤物料平衡灭菌前微生物含量、环境监控产品有效期各项检验合格等,成品放行的批准,偏差调查分类：关键、重要、轻微与产品相关的偏差必须经过调查并结案质量受权人综合评价后对该批作出决定,质量受权人：成品放行流程,物料管理部,生产计划,QA评价员,取样员,取样通知,QC 收样,样品,化验员,样品,QC

14、经理,QA经理,OOS调查报告,初审,偏差报告,偏差登记/报告,受权人,偏差报告,化验合格证书放行决定,批准偏差报告,批记录,空白批化验记录,批化验记录,批检验记录,留样管理,生产部,批生产记录,批化验记录,QA中控,中控记录,OOS调查,成品放行的批准,质量受权人领导的团队协作过程QA经理QA评价人员取样人员QC经理QC实验人员质量受权人转授权授予QA经理成品无重要偏差时的放行权,特殊情况的处理,委托加工产品 质量协议，明确双方各自所要承担的职责 产品的最终质量责任在药品注册证的持有人,（二）质量管理文件的批准,无固定的模式，涵盖相关内容。制定受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是

15、可以转授权的批准后培训。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。,技术标准的批准,质量标准及检验方法的批准原、辅料和包装材料的质量标准的批准中间产品和待包装产品的质量标准的批准成品的质量标准的批准工艺规程批准 验证规程的批准,管理标准的批准,原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮存的管理标准 物料或成品标识管理原辅料、包装材料的仓储管理文件成品的仓储管理文件 不合格品管理文件 取样操作规程 人员卫生管理文件 人员培训管理文件 环境监测管理文件 偏差管理文件变更管理文件,记录文件的批准,原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收记录 主要或关键设备使用记录 批生产记录 不同生产阶段的物料、

16、中间产品以及成品的检验方法和检验记录,（三）工艺验证和关键工艺参数的批准,工艺验证的重要性和受权人职责工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 工艺确认-前验证/同步验证持续工艺确认-再验证/回顾验证变更控制工艺验证所需文件,工艺验证的重要性和受权人职责,证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。工艺设计是基础工艺验证是保证 工艺验证和关键工艺参数由受权人批准 质量管理部门负责确保生产工艺被验证 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。,工艺生命周期各阶段的验证,在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的

17、须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等)。,工艺设计 DOE,PAT,PAR,质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确保临床样品在符合GMP条件下进行生产。DOE:实验设计(Design of Experiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。PAT:工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺，此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程检测。PAR

18、:是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应验证至少三批，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。,功能要求,DQ,开发,PQ,IQ,OQ,工艺设计,工艺设计,工艺设计,关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：根据关键产品属性定义API 确定可能影响API关键质量属性的工艺参数 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围靠什么确定关键的产品和工艺参数？,1.生物化学特性2.生物机理特性3.潜在的多型性4.水合、溶剂化状态5.结晶形态6.吸水性7.亲油性,8.稳定性9.溶解性和PH10.分裂常数11.

19、赋形剂兼容性12.毒性13.临床功效14.杂质特性,工艺设计的关键要素,1.原料:识别工艺对原料纯度的敏感性,确认原料供应商2.关键的产品参数3.关键的工艺参数:识别关键的工艺变量,失败边缘建立 PAR,确定工艺变量间的相互作用4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。,开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果,前验证/同步验证,验证的前提：验证研究使用的主批文件须被批准，设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验，用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。高频率的取样：工艺验证将会有一个

20、更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。应该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。,功能要求,DQ,开发,PQ,IQ,OQ,工艺验证,生产,前验证/同步验证,验证工艺运行次数,验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。（行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产

21、，强调早期工艺开发）对于回顾性验证，通常需要考虑1030个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次,前验证/同步验证,验证的一般步骤：,再验证/回顾验证,工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。当发生下列情况时须进行再验证：变更控制：工艺、仪器设备、原料的变更产品质量回顾：年度回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。特定的生产工艺验证范围，可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。周期性再验证：灭菌工艺周期性再验证/再确认。,再验证/回顾验证,

22、回顾验证必须满足下列条件：基于对历史数据的回顾。批生产记录、工艺控制图表、维修日志、成品趋势和储存稳定性等质量特性和关键工艺步骤须被确定 工艺被很好的建立并且长期使用无重大变更至少10到30 连续生产批的药品和相关中间体选用有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批连续使用的API杂质分布图须确立,变更控制,计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如果与质量特性相关则工艺须被验证。当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。,变更控制,

23、影响药品质量的变更举例：生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商辅料：变更供应商，更改质量标准设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。批量：变更超过药品批准的限度范围环境：空气更换次数，湿度，温度生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更,非计划的变更 偏差,改变,产品搁置,技术评估,产品评估,产品 OK？,产品放行,不合合品,计划的变更,变更提议,QA评估,影响验证,提交？,完成,批准,技术评估,提交,再验证,YES,NO,NO,YES,工艺验证所需文件,验证主计划，是公司关于工艺验证的观念，验

24、证的目的和方法的文件。验证方案，规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案。工艺验证报告，记录了完成的验证活动。工艺质量风险分析。,(四)工艺规程和主批生产记录的批准,工艺规程：描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产处方、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程。主批生产记录：即原版空白批记录，用于记述每批药品生产，质量检验，销售的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。包括批生产记录，批包装记录。,工艺规程的制定须依据工艺验证的结果并应符合批准的注册资料。而主批生产记录则是依据

25、批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复印件进行操作和记录，以确保所有与药品质量有关的历史和信息可以被追溯。任何对工艺规程和主批生产记录的更改都须依据已制定的更改规程并经过书面批准并确定是否需要进行再验证及药品监督管理部门备案或批准。工艺规程和主批生产记录也需要定期进行回顾，以确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。,文件中常见错误,与注册资料或工艺验证不符 工艺规程与注册资料、工艺验证不符，无更改规程，未定期回顾不符合批准分发程序 无文件批准分发规程和分发记录，未经受权人批准，空白记录管理混乱，未培训相关文件内容不符 批记录

26、与工艺规程或实际操作不符，批记录主要内容缺失，缺乏可操作性，内容繁琐，控制点无限度要求或规定不明确，未明确相关职责，无相关安全操作内容，文件缺乏可追溯性,（五）物料和成品内控标准的批准,物料内控质量标准以法定标准为依据，同时考虑成品的质量要求以及影响成品质量的不稳定因素。对物料的描述企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码药典各论的名称（如有）经批准的供应商（最好是原始生产商）印刷材料的样张取样、检验演绎法中相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期或贮存期,中间产品和待包装产品的质量标准,外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评

27、价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。,成品内控质量标准,应经过多个部门评估，质量管理部门制定，由受权人进行批准。成品内控质量标准制定考虑的因素 新产品、成熟产品、其它因素 成品的质量标准应包括 产品的指定名称以及产品代码（必要时）对应的产品处方及编号对产品形式和包装的详细说明取样、检验演绎法中相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期,药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。I类：次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可

28、控制不产生影响。III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。(在此不详述),（六）变更的批准,（七）不合格品处理的批准,任何不合格的物料、中间产品和成品被拒绝放行前，都需要是通过超标（OOS）调查、偏差处理和质量风险评估分析，并由质量人员介入整个流程，由质量受权人最终把关。超标（OOS）调查超标（OOS）检验结果的确定 超标结果的初步评估 进一步调查调查结论 偏差情况调查 报告 偏差的调查和处理 所有不合格或非正常结果都必须做出彻底调查，包括之前也发生过及其它批次或产品可能受影响,实验室调查初步评估一旦OOS被确定之后,对所有数据进行评估:时

29、间及人员规定:48小时,由实验室负责人或其委托人负责使用预先制定的检查表如下正确的操作规程使用的试剂、参考品、工作品仪器设置计算采样和样品储存环境条件人员培训及资质每一步做好记录,检验结果异常的调查处理,在原有初步评估的基础上进行全方位的实验室调查由工厂实验室牵头进行质量部及其它相关部门介入内部规程必须对其它样品的潜在影响进行评估.例如:使用相同仪器检测样品样品安排在同一实验进行在相同区域检测样品由相同人员检测样品使用相同标准检测样品,全方位的实验室调查,需要重新取样的情况（尽可能避免）:原始样不够或没有原始样不正确原始样污染再取样 注意采用相同的取样方法多取样备着，条件应一致原始样的结果一般

30、保留在实验记录里,如果认为其没有代表性可以认为其无效并且不纳入到批处理意见中。,实验室调查:重新取样,30个工作日内结束实验室及质量部管理人员审核批复报告年度产品回顾中对OOS的处理情况进行回顾性审核,调查结束,管理偏差/故障的系统:识别与通知归类调查与评估跟进及偏差趋势分析,偏差管理,识别与通知,偏差报告须包括:唯一号清晰简洁的陈述发生的日期、时间及地点涉及产品及工艺阶段,所涉及的系统起因人（发现人）涉及文件紧急措施,偏差调查,偏差相关部门进行彻底及时的调查定一名调查负责人 与质量部协调必要时多部门跨专业团队合作找出根本原因,偏差调查,所有重大偏差在上报药监部门前要进行评估如确认偏差潜在影响

31、注册的生产工艺，必须报备药监部门并得批准，注册事务须介入调查工作并采取相应措施。,解决问题的工具箱,Brainstorming自由讨论,6 个基本工具,Check Sheets检查表,Pareto排列表,Process Mapping流程图,Control Charts控制图,Cause&Effect因果分析,Toolbox,控制图,Control Charts,将常规工作中收取的一系列数据生成一个连续的记录,并放置在事先规定的控制范围内,目的在于：收集并记录工艺数据建立并维系控制范围监控日常行为帮助决定,如”什么时候为工艺或步骤的终止点”,Tools,控制图,Control Charts-T

32、ypes,类型：,属性控制图绘制单一值；这样的话,P图显示每个样品的不合格比率,变量控制图一般绘制两个值 样品的均值及范围如上图显示样品的均值在样品范围之上,Tools,检查表,目的在于：捕获事情发生频率生成事情发生次数的记录 对问题有个直观的提示团队所有的人介入,Checksheets,手工创建数据信息,并针对预先设定的目标进行分组,Tools,柱形图,目的在于:将生产记录或检查单据上的原始数据绘制成图在同一组结果中显示相关性迅速建立改进的先后顺序,Pareto,排列分析将一组数据分类并按递减的方式在横座标上自左向右排列;纵座标左示发生频率,右示累积百分率,Tools,工艺流程图,Proce

33、ss Mapping,以图表的方式描述一个工艺:步骤+走势,目的在于：对工艺的步骤、流向及互相制约性有进一步的认识记录及分析鉴定及集中在发生问题的区域直观了解团队的分布,Tools,自由讨论,其目的在于:1 鼓励创造性思维2 迅速产生来自各方的意见3 释放压抑4 作为其它工具的支持,Brainstorming,集思广议,它是激发并获取大家意见的手段,是在传统思维模式上的延伸,Tools,因果图,结果,人员,设备,措施,环境,物料,益处:集中多方位人员到相关的问题上收取各方意见,形成初步判断集中在起因上而不是表象上,Tools,方法,结案,偏差报告应在个工作日结束如果超过天，应进行登记与批产品相

34、关的结束并得到确认后才能结案偏差报告的签署要求小偏差，由质量部资深人士签（转授权）大偏差，由受权人签,跟进及趋势分析,质量部门通过绩效考核（KPI）系统监控偏差处理的进展情况监控的有效性进行趋势分析，是否采取行政措施质量部门准备报告及趋势分析报告趋势分析由企业质量委员会审核趋势一旦确认有效，应立即采取行动,不合格品处理流程,不合格原辅料的处理不合格原辅料，来货检验不合格的，应立即移入隔离管理的上锁区域，等待按照相关程序进入一下步的处理。需退货的，由仓管员办理退货手续，做好退货记录。如不能退货的，要及时办理销毁手续，经受权人或转授权人批准同意进行销毁的，在规定的时间内，由质量管理人员现场监督销毁

35、，并做好销毁记录。,不合格包装材料的处理包装材料来货时由供应部门仓库质检员进行初验。供应部门根据检验报告书中质量管理部的审批意见，对不合格的包装材料进行处理。个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用后不会影响产品质量的包装材料（如外包装材料的颜色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供应部门根据受权人或转授权人的处理意见执行 车间在包装生产过程中发现有不符合质量要求并且影响生产及产品质量的包装材料，需要进行退换货时，提出书面意见，受权人或转授权人进行审批。对于不能使用的包装材料以及发现有问题的纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。,不合格中间产品的处理 可进行

36、返工处理的不合格中间产品 不合格中间产品如属水分、装量差异、外观等项目通过再处理后可以合格的，由受权人或转授权人批准后，按经同意的返工处理办法进行返工，返工后的中间产品要重新检验，经检验合格，该批中间产品才能流入下工序。受权人或转授权人不同意进行返工处理的，要及时办理报废销毁手续。经批准同意进行销毁的，在规定时间内，有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。,不合格成品的处理 不合格成品经质量管理部进行风险评估后，判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、打印模糊等，可以经受权人批准进行返工，返工后的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验

37、合格后凭受权人签名的“成品放行条”才能出厂销售。质量管理部判定不能使用的成品，经受权人批准后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。超有效期的成品，要及时办理报废销毁手续。经受权人批准后进行销毁，销毁要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。不得将未经受权人批准处理的不合格成品放行或销售。,（八）产品召回的批准,药品召回（Recall）是指由药品生产厂家或经销商从市场上收回一批或几批仍在政府管理当局销售许可有效期内的产品。还有另一种情形，即产品撤回(Withdrawal)，是指由生产厂家或经销商从市场上收回由药政管理当局暂停或永久取消的产品，即通常所说的被动召回。一般来说，统

38、一用召回(Recall)这个术语。无论哪种情况，召回都是应在药监部门的监督下进行的。潜在可能发生的产品召回，就整个公司而言，是非常严重的事件，需要采取紧急措施及所有相关人员的界入。一旦情况发生，所有其它业务，哪怕是事先安排要优先进行的任何工作都要停下来，所有相关人员应随叫随到,1、有利于风险控制；2、更大限度地保障公众用药安全；3、强化企业责任，充分体现药品安全企业第一 责任人意识。,药品召回目的和意义,药品召回管理办法 2007.12.10公布实施,两类:主动召回 责令召回三级:一级召回，可能引起严重健康危害（24小时）二级召回，可能引起暂时或可逆的健康危害（48小时）三级召回，一般不会引起

39、健康危害，但由于其他原因需要收回（72小时）,美国FDA 药品召回一般分三类：召回预计会导致严重健康问题或死亡的危险或缺陷产品，比如急救用药的标签混淆或有缺陷的人工心脏瓣膜等。召回可能暂时性导致健康问题或具有轻微威胁性的药品，比如一种药品未达到标准浓度但该药品不用于治疗威胁生命安全的疾病。召回那些未必带来不利于健康后果但违反FDA对产品标签管理规定的药品，比如药品容器具有缺陷(用塑料分层或盖子未密封)。,召回工作流程实例了解潜在召回的形势,收到存在潜在召回可能的信息 通告管理层 初步分析 沟通/结案（没有必要召回时适用）,决定召回,信息汇总 风险评估 做出决定,执行召回,召回特别行动小组组成及

40、工作策略召回等级 召回的深度和广度 召回通告发放范围 召回有效性检查 召回产品的返回 召回的准备和通告 所有影响的产品；所发现的问题或潜在的问题，发现的时间及目前的境况；这些问题或潜在问题可能导致的后果；产品发货的总数及产品效期；召回通告的复印件；召回联系人联络方式。,执行召回,呈交给客户、分销商、批发商的召回通告应简明扼要，指出用户、分销商及批发商必须采取的行动。产品信息内容可以包括：产品名；批量；效价；规格；批号；产品代码及其它针对产品的信息；召回理由简述；特别需要注意的地方，例如：产品的处理，信贷问题及其他需要补充的地方。负责风险管理及保险的人员应考虑是否采取保险理赔。如果确实需要公之与

41、众，则由召回特别行动小组起草新闻稿，经过风险评估并由董事会批准后，在媒体上发表。必要时，新闻稿应经药监管理部门审核后才能公开发表落实召回行动,执行召回,启动召回 召回的书面通知及新闻稿等一旦经药监部门批复，马上组织开始召回行动，特别行动小组肩负着以下使命：协同支持所有相关人员执行召回任务；分发召回通知及产品的退回表格；负责处理退回产品的入库及处置；彻底调查引起产品召回的根本原因；及时更新及汇报召回行动的执行情况,执行召回,落实召回行动 引起产品召回的根本原因的调查报告及召回行动的执行报告应定期审核，跟进工作的主要方面应该包括：所有召回要通知到的单位和/或个人的数量、发送日期及发送方法；被通知的

42、单位和/或个人的信息反馈情况，包括收到通知时还在手上的产品数量；被通知的单位和/或个人没有反馈的数量；从被通知的单位和/或个人召回的产品数量；任何有效的检查信息，包括数量和结果等；实际产品量和在市场上流通的产品量之间数量平衡；完成召回的时间表。这份随时更新的跟进报告经定期审核，并撰写成总结表按需要上报到药监部门。行动小组的成员应随时相互沟通，直到召回工作的结束。,结案,决定终止召回:经药监部门同意之后,才能做出决定 总结报告 导致产品召回的根本原因及内部调查结果；有计划的纠正措施和预防措施，应该包括执行措施的时间表和负责人员；在召回流程或质量管理体系中应该变更的建议；其它需要补充的有关与外部沟通召回信息；列出所召回产品的数量和最终没能实现召回的数量。,与召回相关的准备和计划,紧急情况发生时联系人员名单质量部人员和注册部人员及其它关键人员名单上人员应提供额外的联系方式名单上人员应接受相应培训信息应当保密，但也应让所有相关人员知道非上班时间电话联系表 模拟召回:每三年应进行一次其它应该考虑的问题:内外合同审核,涵盖召回内容,祝工作顺利！,