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1、万古霉素应用方法与疗效及安全性,黄仲义E-mail：,2009.2,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床
2、药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,万古霉素临床地位评估,万古霉素临床应用至今已50年，50年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，
3、保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。,万古霉素药效学特征,糖肽类抗生素临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(一),毒性及不良反应与输注速率相关不良反应输注速度4000HZ）丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症50年临床应用中血浓监测在常用方案中未见血浓80ug/ml，故无耳毒性发生可能性肾毒
4、性谷浓15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值与氨基糖苷肾毒性相比，万古霉素肾毒性潜在可能性较低,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(二),治疗血浓度由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓与耳毒关系一般将峰浓定在20-40ug/ml最佳杀菌效应为MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均MIC约为1-2ug/ml由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓相关（指再次用药前30分时浓度）将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml,万古霉素治疗血
5、浓度和毒性血浓度(三),万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml万古霉素血样采集时间万古霉素静脉滴注1小时，仍具有一个分布相，见下图,故采样应在分布完成后 峰浓采集应在滴注结束后1/2-1hr 谷浓应在再次给药前30分,Concentrationj（ug/ml）,100,10,1,0,5,10,15,20,25,Time（h）,万古霉素静脉注射血药浓度,500mg 输注30分结束时峰浓33ug/ml 6hr后降至2.8ug/ml1000mg输注60分结束时峰浓60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo cl
6、inic 1956 31:564-582Micromedex 万古霉素 马丁代尔部分,万古霉素与临床应用相关PK参数值,原型经肾排泄体内几不代谢(代谢率1%)肾小球滤过90%,所给剂量80-90%24hr内排泄于尿中蛋白结合率55%t1/23-13hr 平均t1/26hrVd值平均0.7L/kg,万古霉素与同为糖肽类替考拉宁MIC值,葡萄球菌,肠球菌,CLSI(Formerly NCCLS)Clinical and Laboratory standands Institute,万古霉素PK与PD（一）,PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/m
7、l谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%,万古霉素PK与PD,以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml计,1.0g q12h,万古霉素PK与PD（三）,以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计,0.5g q8h,万古霉素PK与PD（四）,从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以达到治疗学要求,疾病状态对万古霉参数影响与临床应用相关,肌酐与万古霉素清除率关系
8、,肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算,Vancomycin Clearance(ml/min/kg),透析对万古血浓影响(一),腹膜透析不能清除透析液中万古可经腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小时,吸收达50%腹膜发生炎症引起炎性变化后可使万古霉素从体内清除,透析对万古霉素血浓度影响(二),血液透析对万古清除取决于人工肾类型低流量血液滤过在3-4hr,透析期万古霉素清除量10%高流量血液滤过滤过期可清除1/3但在滤过期后10-12小时可逐步反跳达透析前值的90%故应在反跳期监测万
9、古血浓以决定是否再补充剂量,万古霉素治疗中临床监测参数(一),临床参数患者体温（体温曲线）白血球计数与分类（包括左移）感染部位特殊检查（例如胸片、赘生物等）是否有免疫抑制状态万古霉素血浓监测测定3-5个估测半衰期后稳态血浓度（通常在给药三次后），此时结合临床疗效进行给药方案调整，之后应再测血浓谷浓较峰浓更具有临床价值，理由如下；万古为时间依赖性抗生素，谷浓与效应关系更有相关性肾毒性与谷浓相关性更大,万古霉素治疗中临床监测参数(二),临床实验室值测定万古治疗前肌酐基础值治疗过程中应每周一次如治疗过程中发现连续二或三次测定血清肌酐值增高,应加强监测至每日一次如治疗过程中肌酐值较基线值上升0.5mg
10、/L或当基础值2mg/L时其上升25-30%，应调整给药方案（应排除其它原因造成升高）听力测定难于进行，故应观察与耳毒性相关症状与体征,肾功能不全时万古霉素应用,万古霉素的肾损害,表现为下列三方面间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）（AIN，Allergic AIN）肾毒性肾功能损害,万古霉素的变态性急性间质性肾炎,往往发生于较长时间应用病员中其发病可在停药一月后发生其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲基强龙促进恢复,万古霉素的肾毒性,单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中断治疗后、可恢复，故损害是可逆
11、的发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关,万古霉素的肾功能伤害,表现 血清肌酐值增高可逆性发生率:约8%(50例),万古霉素肾损害与血浓度关系,有效血浓峰浓20-35（40）g/ml谷浓15g/ml万古霉素肾损害与药物血浓度关系峰浓度与肾损害关系不明确谷浓度与肾损害具有一定相关性,肌酐与万古霉素清除率关系,肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算,Vancomyci
12、n Clearance(ml/min/kg),肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（一）,近似估测法：临床病史、体征。实验室估测法：尿液标本：尿常规监测、尿酶监测。血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除率测定。影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。校正办法：诺模图校正。Cockoroft与Gault公式校正。,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（二）血清肌酐值与肾功能双指数关系,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（三）从血清肌酐值以诺模图求相对肾功能,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（四）Cockoroft与Gault公式,Qc：内生肌酐清除
13、率Ccr：病员血清肌酐值上式适用于男性，女性需将求得Qc值乘以0.85。,肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2）或清除速率常数（Kel）（一）,从病员内生肌酐清除率求选用药物Kel：Kel=aQc+K K：代表药物肾外消除速率常数。a：为药物常数，从手册求得。从Kel值求得t1/2：t1/2=0.693/Kel,肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2）或清除速率常数（Kel）（二）,应用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2,万古霉素血药浓度监测（一）,治疗浓度要求峰浓：20-35（40）ug/ml谷浓：10-15ug/ml监测意义对大多数病员监测谷浓较峰浓更有价值正常肾
14、功能患者峰浓与毒性无显著相关性对具有下列高危因素患者应用万古霉素峰、谷浓均需监测同时接受已知具肾毒药物患者感染部位药物难于穿透（例如：心内膜炎、CNS感染）肾功能正在急剧变化者治疗效应不佳 者,万古霉素血药浓度监测（二）,临床应用原则：具有下列情况之一者需定期多次测定肾功能进行性下降者透析患者同时接受其它已知具肾毒药物者接受疗效大于3周或剂量大于30mg/kg/日（以50kg日剂量计达1.5g者）听力进行性下降者同时应用细胞毒化疗药物者应每日测定,万古霉素不良反应与应用方法,万古霉素常见的不良反应,中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症肾毒
15、性低血压、心跳骤停,万古霉素红人综合症,症状：突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒潮红，主要发生躯体上半部发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时其发生主要于药物快速输注有关，但也有报导发生于口服或腹腔内给药或慢速输注时,万古霉素皮肤不良反应,潮红红斑荨麻疹瘙痒此皮肤不良反应与滴速有明显相关性,万古霉素静脉输注液浓度与速度,由于本品不良反应与K0值有关(K0值每小时给予体内药量)因此就必须控制输液中万古霉素浓度与滴注速率输注液浓度:应5mg/ml 如病员限制液体摄入总量时,浓度可增至最大10mg/ml 输注速率:不得大于10mg/分 输注总时间:0.5g,不得少于1hr
16、 如按10mg/分计算时,1.0g剂量输注时间应在,万古霉素静脉输注液配置,溶媒:糖水、糖盐水均可配置：取灭菌蒸馏水10ml溶解500mg本品，再经稀释至100ml以上 取灭菌蒸馏水20ml溶解1000mg本品再经稀释至200ml以上,万古霉素临床地位,阳性球菌感染（包括MRSA）与氨基糖苷合用对阴性菌具协同作用（常选氨基糖苷包括庆大、丁卡、妥布），但氨基糖苷剂量偏低，血浓度要求较低推荐用于对氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、青霉素过敏、心脏病手术患者预防感染粒细胞减少伴发热病员高度疑似阳性菌感染病员治疗,小结,虽近年来治疗阳性球菌感染药物正在不断开发之中，也有部分新品种问世，但万古霉素由于其自身特点，仍是当前应用主要药物，故可以说“万古长青”。,谢 谢！,
