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1、2023儿童克罗恩病的治疗监测与预后评估摘要儿童克罗恩病(CD)的治疗目标为临床缓解和黏膜愈合。定期监测疾病活动度评分、炎性标记物水平、影像学及内镜下表现、生长发育及营养状况、生物制剂药物浓度及抗药抗体水平、结核病发生情况有助于评估患儿的治疗反应，指导调整治疗策略。多项指标联合应用的评估效果优于单一指标，优先选择创伤小、放射辐射少的项目。儿童克罗恩病(Crohn,sdisease,CD)表现多样，不同年龄段的病因及发病机制不尽相同，患儿对治疗药物的反应也各有千秋。因此，对CD患儿定期随访、评估，及时调整、优化治疗方案是CD管理中的重要内容。儿科医生在对CD患儿的随访中，不仅要关注临床症状的转归
2、及并发症的出现，还需重视疾病对患儿的营养状况和生长发育的影响，旨在改善远期预后。随着对疾病认知的深入和医学技术的发展，更多的医学检测手段和生物标记物被用于CD的治疗评估。本文结合近几年国内外的临床研究、专家共识及指南，对儿童CD的治疗监测及预后评估进行综述。1治疗目标与评估周期儿童CD的治疗目标为诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，促进生长发育，改善患儿生存质量，将药物不良反应维持在最低水平1L近年来，组织学缓解被认为是CD治疗的新目标，但目前对其标准化评估尚无共识，因此尽管组织学缓解是比黏膜愈合更深层次的缓解，但将其作为CD的治疗目标仍充满争议20对于诱导治疗后何时进行疾病评估目前并无共识,国内2
3、019年发表的儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识1推荐对于疾病活动期的患儿，每12周随访1次，对于已处于缓解期进行维持治疗的患儿,可每间隔13个月随诊。亚洲泛太平洋地区儿童胃肠病学、肝病学和营养学协会(AsianPan-PacificSocietyforPediatricGastroenterology,Hepatology,andNutritionzAPPSPGHAN)2022年发表的关于亚太地区儿童炎性肠病的管理和监测指导意见则建议对活动性疾病，每46周进行1次临床评估，而在临床缓解期，每36个月进行1次评估30生长复发和治疗结果研究组(GROWTH)CD研究显示，诱导治疗后12周，患儿的疾
4、病活动度、C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)和粪便钙卫蛋白(fecalCalprotectin,FC)水平能够预测后续出现疾病复发或需要手术的风险40临床医生应根据患儿实际病情来决定随访周期，及时进行医学干预。2疾病评估2.1 疾病活动度评分儿童CD疾病活动指数(pediatricCrohn,sdiseaseactivityindex,PCDAI)被广泛应用于评估CD儿童的疾病活动度。PCDAl包括临床症状、体征、生长发育、实验室检查等内容，使用简单，结果易懂，可在长期随访过程中动态观察患儿的病情变化；其包含的实验室检查较为基础,适用于各级医疗机构。有关PCDAI的具体内
5、容可参考张艳玲5发表的儿童炎症性肠病的疾病评估。尽管PCDAI可准确预测患儿的临床缓解情况6-8,却不能反映肠道黏膜炎症的改善情况9o研究显示近一半临床缓解的患者仍然存在黏膜溃疡病灶21因此，单独使用PCDAI无法评估黏膜愈合的达标状态。2020年ECCO指南2推荐联合使用PCDALFC和CRP作为目前评估儿童CD黏膜愈合的最适无创监测手段。GROWTHCD研究4结果显示诱导治疗后第12周，若患儿的PCDAl5、CRP20mg/L和FC400gg,则该患儿在第52周时具有更高的疾病复发风险。在医疗资源有限的地区，上述联合评估还可作为是否需要复查内镜的初筛项目，协助挑选出优先进行内镜检查的患儿9
6、o2.2 生物标记物2.2.1 FCFC在评估CD儿童肠道炎症转归方面具有较高的价值。无论在成人患者还是儿童患者中，临床症状改善伴随FC水平降低均提示肠道炎症减轻，治疗有效3o研究显示,CD患儿接受诱导治疗后第12周内FC迅速降至250gg以下预示在疾病第1年获得持续缓解率更高10;FC250gg与肠道黏膜愈合也存在良好的相关性11；而FC越接近50gg,提示患儿获得内镜下完全缓解的可能性更大2o对临床缓解的CD患儿连续监测FC也能够提早发现疾病复发12oHeida等12研究建议：当PCDAklo分，FC10分或者FC250gg时，每1个月复查1次FC;当PCDAI10分同时FC250gg时,
7、需升级治疗，并在1个月后复查。另一项单中心前瞻性研究发现，接受英夫利西单抗维持治疗的患儿FC250gg预示着未来3个月临床复发的可能性非常高13o由于FC是一项无创检测，因此对儿童十分友好，但也存在诸多不足之处。6个月以内的婴儿FC水平较成人更高，变异率大14,随着年龄增长，FC水平逐渐回落，大约5岁左右可降至成人水平15,因此需要更多研究来界定不同年龄段FC的正常范围。同时需注意的是正在服用非笛体抗炎药和质子泵抑制剂的患儿FC会出现虚假升高3,临床医生应注意鉴别。此外，不同地区、医疗机构使用的检测体系不同，FC的正常参考范围不同,也会影响对患JL病情的判断。因此，目前不推荐仅根据FC水平来调
8、整治疗策略，更多研究显示使用FC联合PCDAI和CRP综合评估能更准确预测内镜缓解,对治疗的指导意义更大16-18o2.2.2 CRPCD患儿的血清CRP水平升高可能提示肠道炎症及临床症状处于活动期19,但由于各医疗机构所采用的检测体系不同,CRP参考范围也各不相同，且部分患儿CRP在炎症活动期也无明显升高20,因此建议与FC和PCDAI联合使用评估炎症活动度。2.3 影像学评估2020年ECCO指南2推荐使用磁共振小肠造影(magneticresonanceenterography,MRE)与肠道超声(intestinalultrasoundzIUS)评估小肠肠壁穿透情况作为治疗反应的监测指
9、标。如果没有条件进行MREz或患儿对钱造影剂过敏，也可选择小肠CT造影(computedtomographyenterography,CTEI211,但APPSPGHAN认为需要更多研究来证实IUS在监测儿童CD活动度方面的价值3o2.3.1MRE与CTEMRE是一项无辐射暴露、分辨率高、可多层面重建的无创检查项目，是目前评估小肠受累情况的首选方式。其发现活动性CD的敏感度和特异度分别为83%(95%CI75%89%)和93%(95%CI90%-95%)20MRE能够区分肠道纤维化狭窄和炎性狭窄，为临床医生选择手术治疗还是生物制剂提供帮助；MRE还有助于观察受累肠道的炎症性、狭窄性和穿透性病损
10、的情况22-23,用于弥补内镜检查无法观察肠壁穿透情况的不足。然而，MRE成本较高，在医疗条件不发达地区可能无法完成，加之该检查耗时较长、年幼儿童配合度差，可能需要镇静甚至全身麻醉，限制了其在儿童中的使用。近年来，一些研究显示反复注射轨造影剂，会导致其在大脑沉积24,尽管该现象对机体是否有害尚无定论,但J科医生仍需谨慎把握MRE的指征。对无法进行MRE的CD患儿，CTE可作为评估CD治疗反应的监测手段。虽然CTE存在辐射暴露，但与MRE相比也有其优势如检查时间短,儿童更容易配合空间分辨率更高，伪影更少。2.3.1 IUSIUS也是一项无创、无辐射检查,与MRE相比，成本较低,操作简易，更适用于
11、医疗资源有限的地区。一项针对成人的前瞻性研究显示，IUS结果与患者的内镜表现呈现良好的相关性，超声检查中肠壁厚度3mm高度提示肠道透壁愈合250但IUS在诊断儿童CD及评估疾病活动度方面仍存有争议，如何界定IUS各项参数异常值目前尚无共识26,且IUS结果的准确性高度依赖检查者的技术和经验。鉴于上述原因，IUS在儿童CD中的应用仍需更多、更深入的研究与探讨。2.3.2 腹部X线平片可用于评估CD的紧急并发症如肠梗阻、肠穿孔、中毒性巨结肠等，不作为CD患儿常规监测项目。2.4 消化道内镜检查内镜检查及活检在评估CD患儿治疗反应、监测黏膜愈合及指导治疗方案调整方面发挥着重要作用。2018年欧洲儿童
12、胃肠病学、肝病和营养学会波尔图炎性肠病组27对CD患儿何时进行内镜随访，如何利用内镜下评分监测疾病转归进行了详尽说明。推荐CD患儿在以下情况行内镜评估：(1)主要治疗方案改变之前(升阶梯或降阶梯治疗)；(2)对于有消化道症状的患儿，当不清楚此症状是炎症相关还是其他疾病所致，如肠易激综合征；(3)当临床症状缓解，为确保黏膜愈合,需行内镜检查；(4)肠切除术后，为确定是否有复发，应在术后612个月行内镜评估；(5)当怀疑贮袋炎时，需行贮袋内镜检查确诊，尤其在第1次发作时；(6)主要治疗改变后的初次黏膜愈合评估应在612个月之间进行。对于发病较早的高风险CDz病变广泛，既往药物治疗无反应，有狭窄或穿
13、孔等并发症时应在6个月之后即进行黏膜愈合评估。尽管黏膜愈合是目前治疗的理想目标，但在临床实践中，内镜下缓解更易实现。目前广泛使用克罗恩病内镜下严重度指数(CDendoscopicindexofseverityfCDEIS)或简化的克罗恩病内镜评分(simpleendoscopicscoreforCD,SES-CD)来评估内镜下活动度。根据国际IBD研究组织(InternationalOrganizationfortheStudyofInflammatoryBowelDiseasesJOIBD)28的建议，黏膜完全愈合指SES-CD或CDEIS=O,内镜下缓解指SES-CD或CDEIS2,内镜下
14、反应指SES-CD降低22或CDEIS降低5,或内镜评分较最初降低至少50%o胶囊内镜(capsuleendoscopyzCE)可作为MRE的补充检查手段,用于评估小肠黏膜炎症。由于CE对小肠黏膜病变的评估较MRE更敏感，因此当临床高度怀疑CD复发时，即使MRE未发现异常,也应行CE进一步确认。CE可用于2岁以上可吞咽胶囊的儿童，对不能吞咽胶囊的患儿可通过胃镜放置胶囊内镜。Lewis评分是目前被广泛推荐应用的胶囊内镜评分。该评分系统中，对小肠分为上、中、下3段，分别对小肠绒毛水肿和溃疡的数目、大小和受累肠管范围以及全小肠狭窄的情况进行赋分，从而对小肠黏膜炎症的活动性予以评估。Lewis评分13
15、5分为正常或无临床意义的黏膜炎症改变，135790分为轻度，Lewis790分为中到重度291CE检查前可先行MRE或探路胶囊排除肠狭窄等情况，避免胶囊滞留的发生。如果怀疑有肠狭窄或CE结果不确定而需要行黏膜活检时，建议使用推进式或气囊辅助式小肠镜检查27o3其他评估指标3.1 药物浓度及抗药抗体监测接受抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-单克隆抗体治疗的患儿建议早期主动进行治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)根据TDM指导调整治疗措施。国内一项研究30对儿童CD使用英夫利昔单抗诱导治疗结束后临床转归和药物谷浓度的关系进行了回
16、顾性分析，结果提示无论临床缓解组还是内镜缓解组的CD儿童，相对于未缓解组而言，其具有明显更高的英夫利昔谷浓度，用于识别临床缓解的最佳截断值为2.3grLo中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组儿科协作组31及2020年ECCO指南2均推荐主动TDM的时机为第4次输注英夫利昔单抗前(14周第3次注射阿达木单抗前(4周)，当IFX有效谷浓度5gmL或者阿达木单抗有效谷浓度7.5gmL时，达到肠道黏膜愈合的可能性更大。3.2 生长发育与营养状况评估大约1/3的CD患儿会出现生长发育迟缓,小肠受累的患儿尤为明显32o摄入不足、消耗增多以及炎症对生长发育相关激素的影响是主要原因33o获得临床缓解的患儿依然
17、会存在生长速率减慢33,而这一现象也提示肠道黏膜尚未愈合，可能需要内镜及影像学检查进一步评估。现有的资料表明肠内营养对患儿身高、体重的增加有一定帮助，但并不能逆转疾病对生长过程的影响33o国内外专家共识1,3一致认为,CD患儿每次随访均应监测身高、体重、BML维生素及矿物质水平,尤其强调对骨密度bonemineraldensity,BMD)和维生素D的监测。营养不良及应用糖皮质激素治疗使CD患儿常伴随骨密度降低及骨质疏松3,导致骨折风险增高，及时补充维生素D和钙有助于减轻这一并发症。此外,维生素D缺乏还被认为与促进肠道炎症的发生、抗TNF-O台疗提前终止相关34-35o营养不良和炎症状态也会影
18、响下丘脑-垂体-性腺轴的功能，导致青春期延迟，甚至引发女性患儿继发性闭经。因此，推荐10岁以上的儿童应该每年进行1次青春发育状态的评估，直至青春期结束36L3.3 结核病监测结核病监测应贯穿于CD诊疗的全程。除了在诊断时需与肠结核鉴别，使用免疫抑制剂和抗TNF-西台疗前也应排除结核感染，尤其是潜伏感染。大多数活动性结核病发生在开始抗TNF治疗后的34个月内，主要是由潜伏感染结核被重新激活引起。目前针对定期筛查结核的必要性尚无共识，临床医生应根据所在地结核流行情况及患儿的临床症状来决定筛查频率。综上所述，临床医生应根据患儿病情，结合所在地医疗资源，坚持长期、科学地对CD患儿进行随访，减少并发症,改善远期预后。参考文献（略）
