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1、2023光动力治疗在胆管癌中应用研究进展(全文)摘要胆管癌的早期诊断十分困难，大部分病人在初次确诊时已失去手术机会。而未经干预的胆管癌病人，中位生存时间不超过3个月。对于无法接受根治性手术切除的胆管癌病人，合理的胆道引流策略是影响病人生存质量及预后的重要因素。经历过手术建立胆肠旁路引流、胆道支架内引流、经皮肝穿刺胆道外引流等干预措施后，国外已将目光聚集于光动力治疗在胆管癌姑息性治疗中的应用。由于光动力治疗具有治疗创伤性小、术后并发症轻、光敏药物毒副反应少、治疗可重复性强、病灶选择性高等优点，国外已将光动力治疗作为不可切除胆管癌的常用姑息性治疗手段。胆管癌(Cholangiocarcinomas
2、,CC)是一种好发于肝管分叉处或肝门附近的恶性胆道系统肿瘤，临床上较为罕见。近年来，胆管癌的全球发病率不断上升，且病死率极高,诊断后5年生存率仅约10%1-2o由于肝外胆管癌相对于肝内胆管癌生长较缓慢，症状出现较晚。早期检查，少有异常，大部分病人明确诊断时多已处于中晚期，仅少部分病人可接受根治性手术治疗30在缺乏有效的姑息性治疗情况下，大部分病人会因肿瘤的局部转移及难治性胆道梗阻所致的感染、肝硬化、肝衰竭等在诊断后的36个月死亡。虽然经皮或经内镜放置胆道支架能短时间内有效缓解黄疸、瘙痒、纳差、腹泻、睡眠障碍等相关症状，提高病人生存质量，但对于BiSmUShU、印、IV型肝门部胆管癌病人退黄效果
3、往往不理想4o且大部分病人放置胆道支架后，常因肿瘤生长导致支架的堵塞及移位，疗效欠佳。既往研究表明，胆管癌肿瘤细胞对化疗药物的应答率较氐，同时胆管癌大多数病理结果为腺癌，放疗的敏感度较差5-7o因此，常见姑息性治疗手段对于不能切除的胆管癌病人，收益较差。光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)指通过给予病人注射光敏齐J,3648h后光敏剂选择性地积聚在肿瘤组织中。此时使用激光照射肿瘤病灶进行光活化，用以破坏肿瘤细胞。1903年，PDT首次被提出用于皮肤病的治疗801986年，Kato等9首次报告了PDT在消化系统中的应用。自此,PDT已成为各种恶性W瘤的一种治疗手段。而在胆
4、管癌中的首次运用,则见于1991年McCaughan等10的报告。PDT在胆管癌的应用中,主要目的在于确保更好的胆道引流、缓解胆管梗阻、恢复胆汁的肠肝循环、干预肿瘤生长。目前国外在胆管癌的诊治中,由于PDT具有治疗创伤性小、术后并发症轻、光敏药物毒副反应少、治疗可重复性强、病灶选择性高等优点，已成为不可切除胆管癌的常用姑息性治疗手段，而国内少有中心大规模开展该项治疗。本文从PDT适应证、光敏剂、引导方式及联合治疗等几个方面作一综述。1 PDT的适应证及禁忌证20世纪80年代，有学者指出25%的引流肝体积已足够缓解梗阻性黄疸11L随着研究的深入，研究人员发现超过50%的引流肝体积病人往往能带来更
5、低的胆道感染发病率及更长的生存时间12o根据这一结论，回顾既往研究发现BismuthI型和型的胆道恶性W瘤病人使用胆道支架可达到69%至91%的引流肝体积，但HI型和IV型肿瘤病人仅为15%73%13o对此，Ortner等14探索PDT对胆道引流不畅（胆红素降低50%）的BismuthIn型和IV型病人疗效。结果表明，PDT后病人血清胆红素水平从（31872）mmol/L下降至（10335）mmol/L（P=0.0039）,且在术后2个月的随访中无显著复升。这一结果的出现,可能是由于BismuthID型和IV型肿瘤位置较高，支架无法跨越狭窄段，导致引流效果不佳（胆红素降低50%而激光可以通过胆
6、汁折射到达肿瘤部位，并破坏梗阻段肿瘤细胞，解除胆道梗阻。因此，对于胆道梗阻且支架引流不畅的BismuthIn型和IV型病人应考虑PDT。Matull等15回顾性分析了三级转诊癌症中心19982007年的321例胆道系统恶性肿瘤病人,其中46例病人接受了PDT（24例接受PDT,22例接受PDT联合化疗），89例病人接受手术治疗。在Kaplan-Meier生存评估结果中，接受PDT治疗的病人与接受R1/R2手术切除的病人在总体生存率上差异无统计学意义（P=0.52考虑到接受PDT治疗比手术治疗创伤更小、病人痛苦更少、住院时间更短等因素。对于术前评估后，拟行R1/R2姑息性切除的胆管癌病人，笔者更
7、倾向于推荐病人接受PDToNanashima等16进行了一项小型非对照研究，评估了8例胆道系统恶性B中瘤术后PDT的结果。术后镜下均发现肿瘤细胞残留，故行PDT清除残余病灶。结果表明75%的病人术后无瘤生存时间2年。虽然这一结果表现出可观的预后，避免了二次手术的创伤，但是作为小型单臂研究，证据等级钿氐，应谨慎对待结果。对于此类术后发现切缘病理阳性的病人，既往有大型多中心研究结果表明，初次达到RO切除的肝门部胆管癌病人与术后病理切缘阳性二次行RO切除的病人相比较，前者5年生存时间为22.3个月，后者为30.6个月17o根据这一对比结果，笔者认为对于有二次RO切除机会的病人，应当优先考虑手术治疗。
8、Wiedmann等18提供了7例使用PDT作为术前新辅助治疗的胆管癌病人资料。其中2例病人术后6个月和19个月复发，1年无瘤生存率为85.7%o在另一项类似的研究中，调查了7例使用PDT作为术前新辅助治疗的病人。结果表明术后1年、3年和5年病人总体生存率分别为86%、57%和43%o而经历史对照比较，同期基线资料差异无统计学意义的未接受术前PDT病人RO切除后生存率为74%、41%、29%19-20o虽然两项研究结果均表明，病人在术前接受PDT收益良好，但PDT终究是一种局部治疗手段。无法排除部分病人术前存在远处微小转移灶，会导致治疗失败。在既往研究中，术前降期治疗均采用放化疗联合治疗，笔者认
9、为光动力可以替代放疗，联合化疗作为术前降期的新辅助治疗方式，但不推荐单一PDTo鉴于PDT诱导胆管内肿瘤细胞凋亡、坏死46mm0故此，推荐病变3Cm的病人接受单纯光动力联合胆道支架治疗21-22,对于显著的胆管外肿瘤及伴远处转移病灶的病人则不推荐单纯使用PDT治疗23o同时，吓琳病、光敏剂过敏、近期使用皮肤毒性药物、严重的肝肾功能衰竭是光动力疗法的禁忌证24o临床应用中，应首先排除病人存在相关疾病。2 光敏剂光敏剂是PDT的重要组成部分之一，其剂型包括口服、静脉注射等。目前临床上常用的光敏剂为静脉注射型光敏剂，用于胆管癌治疗的光敏剂主要分为3种类型：外源性血叫琳衍生物(Photofrin和Ph
10、otosan),内源性血口卜琳衍生物的前体5-氨基乙酰丙酸(Gliolan)和四间羟基苯基二氢口卜酚(Foscan),见表125-290目前Photofrin及Photosan在国外应用中最为广泛，两种药物均以2mg/kg体重静脉给药，通常在激光照射前48h给药，在630nm波长下激活，肿瘤厚度可减少46mmo而5-氨基乙酰丙酸对组织损伤穿透深度2mm,仅导致浅表纤维蛋白坏死，未能显著降低恶性胆管梗阻，故临床上少有应用。在光敏剂剂量选择方面，由于光敏剂过量，容易导致胆道狭窄，而光敏剂不足，又明显影响治疗效果。所以，要求临床医师应根据药品说明书，慎重选择用量。大多数光敏剂的主要副反应是皮肤、眼睛
11、光敏反应。所以，术后必须叮嘱病人待在室内，远离强光34d,然后可谨慎增加阳光照射，在46周内避免强烈的阳光照射25Jo在PDT的应用中，全身使用光敏剂容易导致眼睛、皮肤等部位受累，为避免皮肤、巩膜光敏反应的出现，不得不让病人避光生活46周，影响病人生活质量。针对这一临床问题，Bae等30研制出一种嵌入光敏剂的自膨式金属支架，目前已通过动物实验证明其有效性。经测定其光敏剂的活性可维持2个月，这一特性可支持重复内镜下PDT,提供重大的临床应用价值，有待其临床的推广应用。此外，国内也有代谢快，皮肤光敏时间短，副反应小的叶绿光I号光敏剂通过动物试验，证明其有效性31L这一系列光敏剂的研发，都为PDT展
12、现出了一个可观的未来。3 PDT的引导方式PDT一般在给予病人光敏剂23d后进行，这一时间节点的选择是由于光敏剂在肿瘤组织及皮肤中滞留的时间比正常组织要长48-72h这一特性决定的。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮肝穿刺胆管镜（PTCS）是两种常见的引导激光照射方式32L对于不同的引导方式，各有利弊。ERCP引导PDT的优点体现在:（1）多个节段可以1次治疗。（2）相对于PTCS引导的PDT,ERCP引导光源不需要等待窦道形成时间，缩短病人住院时间。（3）PDT需要多次治疗，干预肿瘤的生长，ERCP途径避免了接受治疗的病人反复穿刺、长期置管。但ERCP是在透视下进行，无法让术者直视病灶，使
13、术者无法对病灶进行准确、直观、均匀地照射。目前，ERCP联合SpyGIass的使用有望解决这一难点，但操作难度极高,对术者要求严格。而PTCS引导的PDT弥补了ERCP这一缺陷，具有在直视控制下对目标病变提供有效、均匀照射的优点8,33L但是缺陷也同样明显，具体体现在:（1）需要提前放置PTCD管，等待窦道成熟的过程。（2）在穿刺过程中，由于穿刺针的进入,可能导致病灶针道种植转移。（3）PTCD引流过程中,可能出现含有肿瘤细胞的胆汁溢出,导致腹腔种植转移340因此，笔者更倾向于优先考虑ERCP引导PDTo随着PDT的开展,更多的引导方式在逐步探索中，如开放手术病人通过留置的T管进入光源。总的目
14、的都在于尽可能为病人减少手术痛苦及更好的光源照射效果。在PDT过程中，鉴于作为光源的激光光纤质地较硬，多达1/3的手术过程中曾出现光纤断裂，因此，术者应注意动作轻柔35oXia等36研究结果表明，胆管癌病人ERCP术后胆管炎的风险明显高于普通ERCP人群，且影响预后。这一结果可能是由于肿瘤坏死、脱落所致。而行PDT的病人，术后还存在术区胆道水肿，更应术后放置胆道支架。对于塑料支架和金属支架之间的选择，两者的区别在于金属支架比塑料支架具有更长的通畅引流时间,而经PDT的大部分胆管癌病人预期生存时间都在1年以上37-38Jo因此，笔者认为,在经济条件允许下,应优先选择金属支架治疗。根据Shim等3
15、9的报告，初次接受PDT的晚期胆管癌病人,术后34个月出现肿瘤复发、胆管增厚。此时重复行PDTz可以有效提高病人生存质量,稳定病情。故此推荐初次接受PDT后34个月,视复查情况给予病人重复PDTe4 PDT联合系统性化疗目前，胆管癌常用的化疗药物包括顺粕、紫杉醇、氟尿嚓D定、吉西他滨等，但肿瘤对以上大部分化疗药物应答率较低40L根据Eckel等41进行的Meta分析显示接受2810例化疗的病人总体应答率仅为22.6%,收益较小。而Mattiucci等42研究了PDT联合化疗在不可切除的胆管癌病人中应用,结果表明PDT联合化疗的中位生存时间为20个月，而单独接受PDT组为15个月，单独化疗组仅1
16、0个月，组间比较差异具有统计学意义（P0.05X一项回顾性研究结果表明，接受PDT联合化疗的病人中位生存期为538d,而仅接受PDT治疗的病人中位生存期为334d43oPark等44的研究同样证实，接受PDT联合化疗的胆管癌病人无瘤半年生存率显著高于单独接受PDT的病人。以上研究结果均表明,PDT与化疗具有协同作用。一项临床三期研究中，吉西他滨联合顺粕进行化疗比单独使用吉西他滨有显著的生存优势（11.7个月vs.8.2个月,P=0.002）45,因此，被视为胆管癌的一线化疗方案。笔者认为，对于胆管癌伴远处转移的病人，虽不适合PDT+胆道支架治疗，但可以尝试PDT+胆道支架+吉西他滨+顺钳的治疗
17、方案。5 PDT的术后并发症PDT相对于放化疗来说，具有更小的不良反应，其不良反应常见于皮肤的光敏性、色素沉着、胆管感染及光敏相关的烧伤与疼痛，较为少见的包括胆道出血、狭窄及胆漏46,极少数病人可能出现可逆性感觉异常。光毒性是PDT的主要副反应，约30%的病人术后可见皮肤光毒性471般来说，可以通过治疗后的46周避免太阳直射来预防。皮肤、巩膜的光敏性发生与依从性有关，如果病人出门暴露在太阳光下时，附着衣物，戴太阳眼镜等可以有效预防光敏性的发生。光敏剂活性通常持续68周，此后会随之逐渐降低480术后疼痛多为肿瘤组织坏死导致，可给予吗啡、芬太尼等药物对症治疗。少部分病人可出现血性胆汁，常规给予止血
18、药物即可49oPDT虽然可以提高病人生活质量、改善胆道引流，但也有出现术后胆道感染的可能，对于接受PDT治疗且术后出现发热、黄疸、腹痛加重的病人，临床医生应考虑胆道感染的可能50o而胆道大量出血是一种极为罕见的并发症主要由于术前肿瘤部位的胆道向肝动脉生长PDT破坏肿瘤组织导致胆道与肝动脉形成屡管所致。因此，对于有较高风险出现屡管的病人(肝动脉附近肿瘤深度4mm),临床医生应意识到这种潜在的并发症，并在使用PDT时保持高度警惕510总之,成功地使用光动力疗法，需要一个经验丰富的专业团队，并必须提供足够的病人教育,以避免治疗的并发症出现。6 PDT对血清白介素-6的影响根据胆管癌发病的危险因素包括
19、胆道结石、胆道寄生虫、原发性硬化性胆管炎、胆胰合流异常等特点，胆管癌的发生可能是胆道慢性炎症的结果，而白介素-6(IL-6)在炎症中扮演重要角色52-530徐寅等54的研究观察到，胆管癌组织存在高白介素-6(IL-6)水平，与胆管癌的生长、转移密切相关。而Goydos等55的研究结果表明胆管癌病人术后IL-6水平急剧下降，这提示胆管癌病人白介素-6(IL-6)的水平有助于判断胆管癌疾病进展。由此可见，白介素-6(IL-6)可能作为病人肿瘤复发、进展的评估依据。而Cheon等56的研究结果表明，胆管癌病人接受PDT治疗1个月后,IL-6水平从(282.1121.8)ng/L降低至(38.29.9
20、)ng/L,差异具有统计学意义(P=0.008提示PDT可能影响肿瘤的生长,具有改善病人预后的作用。7 展望PDT作为不可切除胆管癌的姑息性治疗手段，其效果已得到国外多中心的验证。PDT较其他姑息性,其优势主要体现在:(1)光敏药物主要优先积聚在肿瘤细胞中，降低了对正常细胞的作用。(2)因为激光可以在胆道内经过胆汁进行折射，所以对没有直接靠近光源的肿瘤细胞同样有杀灭作用46o因为光敏剂毒副反应小，无终生剂量限值，所以可以根据临床治疗需要进行反复多次PDTe对于初次光动力术后的胆管癌病人，如果有残留或复发疾病的证据，并且只要总体表现状态和肝功能保持稳定，则每隔3个月视病情进行重复治疗可以改善预后
21、57L而对于国外使用的光敏剂用量，光源功率等数据，国内仅可作为参考，需要进一步临床验证，探索适用于亚洲人群的最佳治疗剂量、照射时间。现有研究结果表明，双侧胆道支架相较于单侧胆道支架，可进一步改善病人预后。夏明星等58的研究结果表明，对于无法手术切除的肝门胆管恶性梗阻，双侧金属支架引流的临床疗效优于单侧金属支架引流。那么，对于BismuthIV型的肝门部胆管癌病人，两侧肝管进行PDT是否优于单测肝管PDT?这有待于临床进一步验证。虽然PDT作为不可切除的胆管癌是一种重要的姑息性治疗手段，但依然存在其局限性。将来的研究重点，应该是多种治疗方式进行联合，为病人争取到更好的生存质量及预后。目前PDT在
22、联合化疗、术前新辅助治疗等研究，大部分结论均来自于回顾性及非对照研究，因此，也应当谨慎地考虑这些结论。并尽快完善前瞻性地高质量研究，指导PDT的临床应用。而对于PDT本身来说，开发肿瘤破坏深度更深的光敏药物及光敏时间更短的光敏药物，需要起效更快，光毒性时间更短，肿瘤破坏程度更深的光敏剂59o尽管PDT可以显著改善胆管癌病人预后、提高生存质量。但Ro根治性切除病灶仍是胆管癌病人的首选治疗方案,而PDT具有一定的应用前景，可能成为胆管癌姑息性治疗的重要手段之一。参考文献1RenzulliM,RamaiD,SinghJ,etal.LocoregionaltreatmentsinCholangioca
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