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1、最新：局部进展期肝门部胆管癌新辅助治疗研究迸展摘要肝门部胆管癌是恶性程度较高的胆道肿瘤，由于其起病隐匿，使得很多病人在就诊时已处于局部进展期甚至晚期，丧失根治性手术机。近年来的一些研究结果显示，新辅助治疗可以提高这部分病人的手术RO切除率，改善远期预后。但大多数研究仍停留在回顾性、小规模的阶段，尚缺乏大规模、多中心的研究。后续需要更多更大规模的随机对照来进一步确定新辅助治疗的有效性及安全性。肝门部胆管癌(hilarCholangiocarcinoma,HCCA)是起源于Oi上皮的恶性肿瘤，原发于胆囊管汇合处以上及左右肝管二级分支以下。近年来,全球范围内HCCA发病率逐年上升，是胆管癌中最常见的
2、肿瘤，占50%60%1oHCCA恶性程度较高，病人预后较差。根治性切除手术是目前唯一的治愈性手段。但由于HCCA起病隐匿，肿瘤发生区域解剖复杂，邻近组织器官关系密切,易发生纵向和横向肿瘤浸润，Nagino团队的研究显示可以获得RO切除且未发生淋巴结转移的病人仅占43.2%2,部分病人发现时已处于局部进展期，失去了根治性手术切除的机会。新辅助治疗在诸如乳腺癌、结肠癌、肝癌等肿瘤方面已取得长足的进步3-5,将其应用于HCCA或许可以帮助部分局部进展期肝门部胆管癌的病人重新获得根治性手术的机会，提高病人预后。1局部进展期的定义对于局部的HCCA,从能否获得RO切除的角度将其分为3类：可切除HCCA,
3、交界可切除HCCA,以及局部进展期HCCAoHCCA的RO切除包括获得病理证实的阴性纵向切缘以及环周切缘，而影响RO切除的关键因素就是胆管及血管RO切缘的获取。阴性的胆管切缘可由极限体积肝切除（肝左右三区切除）获得，而阴性的血管切缘则由合并血管切除重建获得。血管切缘无需扩大手术即可获得即为可切除HCCA,血管切缘需要合并血管切除重建来获得即为交界可切除HCCA,扩大手术仍不获得阴性切缘即为局部进展期HCCAo同时，淋巴结分期也会影响HeCA病人预后。因此，局部进展期HCCA主要会包括以下部分或全部特征:（1）肿瘤浸润双侧肝管二级分支，超过各自门静脉二级分叉的边界（P点和U点工（2）肿瘤浸润到双
4、侧肝动脉或肝总动脉或者健侧门静脉二级分支，为获得足够切缘而无法保证血管重建安全性。（3）淋巴结位于美国癌症联合委员会（AJCC）N2期。HCCA的局部进展期目前尚无确定性的定义，但是大致存在一些共同的观点。不同分期的病人存在药物使用强度、肿瘤药物敏感性等方面的差异，进一步明确定义将对今后临床试验纳入人群选择有意义,同时有助于分析既往新辅助治疗对于不同分期病人的有效性。2 HCCA新辅助化疗药物方案研究进展目前尚未有局部进展期HCCA新辅助治疗的标准方案，全球许多机构均在探索之中，多数是基于目前在晚期HCCA系统治疗方面取得一些进展的方案。晚期HCCA的系统治疗一线化疗方案是基于ABC-02等试
5、验的结果，主要包括顺粕与吉西他滨联用（Gem+Cis）z吉西他滨与替吉奥联用(GemS1)等方案。2020年，Kuriyama等6报告了将GemS1方案用于HCCA的研究。该研究中将无远处转移的HCCA分为可切除，交界可切除以及局部进展期3组。这3组主要分类依据是RO切除的可及性。其中伴有区域淋巴结转移的可切除组，交界可切除组以及局部进展期组均接受了GemS1方案，2周期后评估了可切除性。最终3组的切除率分别为89.7%x73.9%.30.0%,RO切除率差异无统计学意义(P=0.828),5年疾病特异性生存率差异也无统计学意义(P=0.873该研究是首个探究新辅助化疗治疗局部进展期HCCA有
6、效性的前瞻性试验,遗憾的是文中并未报道GemS1方案的客观反应率。之后Matsuyama等7也开展了GemS1方案用于治疗边界可切除HCCA的二期临床试验，在这个试验中边界可切除定义为区域淋巴结阳性并且肿瘤侵犯单侧或双侧门静脉或肝动脉，或者是BismuthIV型HCCAo试验招募了60例病人，术前采用3周期的GemS1方案,然后通过CT及正电子发射计算机断层显像(PET-CT)评估，处于稳定,部分缓解或者完全缓解的病人将进行根治性手术。最终43例病人获得了根治性切除，他们的3年和5年生存率分别为55.8%和36.4%而未切除获得病人的3年和5年生存率分别为12.7%,12.7%0在该研究中纳入
7、了52例T4期病人,获得了81.3%(35/43)的RO切除率，可以看到新辅助治疗具有一定的作用。但由于这是一个单臂研究，同时客观缓解率仅有3.4%(2/58),GemS1方案的有效性需要进一步验证。晚期胆管癌辅助治疗中吉西他滨+顺粕+白蛋白结合型紫衫醇方案(Gem+Cisnab-P)三联化疗方案取得不错的客观缓解率和疗效8,一些研究者探索其在新辅助治疗中的价值。Choi等9对于GemCisnab-P作为局部进展期HCCA的新辅助治疗方案有效性进行了探索。该研究中的局部进展期与笔者团队定义类似，研究纳入了64例远端胆管癌（extrahepaticCholangiocarcinoma,ECCA）
8、病人,每4周期评估1次是否可以进行根治性切除。最终57例ECCA病人实施了手术（包括29例HCCA）,获得91.2%（52/57）的RO切除率，1年生存率为95%。在可评估的41例ECCA病人中,客观缓解率为63.4%26/41）,甚至有6例病人获得了病理完全缓解，显示出这一三联化疗方案较高的应答率与应用于新辅助治疗的前景。但该研究需要更长的随访周期，更大规模的随机对照来进一步确定该方案的有效性及安全性。值得注意的是，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）也报道了该方案用于肝内胆管癌新辅助治疗的有效性（客观反应率23%,疾病控制率90%）10o新辅助治疗的关键点之一在于治疗方案高效的应答率，在晚期胆
9、管癌系统治疗中累积经验后，研究者们意识到胆管癌的异质性是影响治疗效果的一大因素，单纯的化疗方案治疗会具有一定的局限性，在新辅助治疗中往往会将不同亚型分开研究，同时开始探索联合方案的价值。3 HCCA新辅助靶向药物方案研究进展靶向治疗是基于肿瘤基因组信息的治疗方法，相较于化疗方案，往往更具针对性，有进一步提高有效性的潜力。目前，PemigatinibJnfigratinib,Futibatinib已相继获FDA批准用于携带FGFR2融合或重排的既往接受过化疗的胆管癌病人，针对IDH1突变的Ivosidenib也成功获批，而BRAFV600E突变病人在ROAR临床试验中联合使用Dabrafenib
10、和Trametinib也获得了47%的客观缓解率m但上述可靶向突变在HCCA中的突变率较低，难以使大多数HCCA病人获益。回顾既往的HCCA基因组研究,人表皮生长因子受体-2(HER-2)扩增或突变是目前值得关注的HCCA中具有较高发生率(15%20%)的靶点1JO2022年ASCO公布了一些靶向HER-2扩增或突变药物的临床试验结果12-17,其中HERB试验中HER-2扩增病人获得了36.4%的客观缓解率12,81.8%的疾病控制率，但是紧急不良事件发生率81.3%,提示在该方案的使用中需要更为仔细的监测；SUMMrr试验中HER-2突变病人则获得了16%的客观缓解率15;MyPathwa
11、y试验中HER-2扩增病人获得了22.5%的客观缓解率，同时初步提示伴随KRAS突变或许会降低应答率17;其余一些篮子试验暂时没有标注胆管癌单独的结果。目前多数相关临床试验尚未结束，结果中大多缺乏各胆管癌亚型结果的分开报道，也没有对于病人基因背景的深入分析，期待更多试验结果的更新。部分试验中研究者也关注伴随突变的情况，这可以帮助进一步理解靶向药物的肿瘤生物学机制，为尝试多靶向药物联用提供基础。同时部分试验尝试靶向药物与化疗药物的联用16,获得了客观缓解率的提高，这也是值得新辅助治疗关注的一个方向。近年来另一个重磅的靶向药物就是之前难以靶向的KRASG12C相关药物的问世,在非小细胞肺癌领域取得
12、了喜人的效果18oKRASG12C也是HCCA常见的突变位点,截至2023年1月尚未有KRASG12C靶向药物用于HCCA的报道这也是HCCA新辅助靶向治疗值得关注的领域。4 HCCA新辅助免疫药物方案研究进展免疫治疗也是目前肿瘤治疗过程中的热门话题，免疫治疗在HCCA中的单独使用效果并不是十分理想，因此，许多研究开始尝试免疫治疗联合化疗、靶向等方案19oChen等20的研究结果显示,程序性细胞死亡蛋白(PD-1)单抗(卡瑞利珠单抗)联合GEMOX(吉西他滨联合奥沙利粕)方案一线治疗晚期胆道恶性肿瘤病人，客观缓解率可达54%,疾病控制率高达89%o较高的客观缓解率使得该方案具有成为HCCA新辅
13、助治疗方案的潜力。2022年ASCo也公布了部分免疫治疗方案的进展。由于之前二期临床试验出色的结果一一总体有66%(82/124)的客观缓解率21lTOPAZ-1三期临床试验是其中最为引人注目的，该试验使用durvalumab联合GemCis方案治疗进展期胆管癌病人22-23,结果显示药物联用方案使得病人生存期获益，尤其是亚洲地区的人群；多种药物的联用安全性是关键问题，TOPAZ-1试验中也关注到各治疗组病人依从性很好，各维度分析多药联用并没有影响病人的生活质量。该方案值得在新辅助治疗领域进行进一步探索。免疫治疗联合化疗方案中还有来自Li等24的ToripalimabGemS1方案研究也值得关
14、注，该方案作为一线治疗方案也在晚期胆管癌病人中获得了30.6%的客观缓解率和87.8%的疾病控制率。研究还报道综合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)1与更长的无病生存期相关，这项生物标记或许可以用于选择适用于免疫方案的病人。SAGC试验则尝试在免疫联合化疗方案的基础上加入抗血管生成靶向药物，取得了37.5%的客观反应率,显示出免疫联合化疗靶向方案的吸引力。这些多种联合方案组合的出现，使得胆管癌病人在出现耐药或者某些药物不耐受的情况下有了更多的治疗选择，在合适选择相关病人的情况下，将这些方案应用于局部进展期HCCA的新辅助治疗或许也可以取得不错的效果,目前相关试验正在
15、进展包括NCTO5640791、NCT05451290以及NCT04308174o5 HCCA新辅助局部治疗方案研究进展局部治疗往往是许多外科医生面对局部进展期HCCA时的治疗选择，尤其是放化疗联合方案已经在胆管癌新辅助治疗中得到了广泛关注。2017年,一项回顾性研究纳入了57例局部进展期的HCCA病人25,其中局部进展期定义与笔者团队类似，有12例病人接受了新辅助放化疗，7例病人获得了部分缓解，另外5例则是稳定状态。与术前分期相比，11例病人获得了降期,RO切除率为83.3%（10/12）,有2例病人取得了病理完全缓解，报道中接受新辅助放化疗病人取得了降期的优势（P=0.01）,以及一定的生
16、存期优势（但差异无统计学意义这项研究是一项回顾性研究，由于样本量问题未能对两组病人进行倾向性评分分组，会存在一定的偏倚，但是在两组中尽量纳入类似的肿瘤分期病人，为新辅助治疗有效性评价提供了一个良好的背景。作为一项回顾性研究，其中也存在放化疗方案不统一问题,一定程度上也影响了研究结论的推广。2017年,Kobayashi等26也进行了一项新辅助放化疗治疗胆管癌病人的回顾性研究。研究包括了106例胆道恶曲中瘤病人（包括31例HCCA病人），多因素分析显示新辅助放化疗是影响病人预后的独立因素（HR=0.324,95%CI0.120-0.876）,3年的无病生存率可以达到78%o部分研究者尝试探索放化
17、疗联用的理论基础，他们认为放疗通过调控DNA修复机制从而减少了化疗药物的耐药，二者联用起到了协同作用27o另外，目前还有一种新型的光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)逐渐应用于临床28,PDT通过光敏剂分子与肿瘤大量结合，特定波长照射后发生光化学反应，产生活性氧物质，从而杀伤肿瘤细胞，有报道PDT联合胆道支架用于晚期HCCA病人29,接受PDT治疗的病人获得了更长的生存期。另一项PDT联合化疗治疗HCCA的研究30,也显示出了PDT的优势，使用两次以上的PDT使病人获得了更长的中位生存期(12.2个月vs.8.7个月，P=0.048因此,部分研究开始探究PDT加入新辅助
18、治疗方案的价值(NCT048247426 新辅助放化疗联合肝移植治疗HCCA研究进展新辅助放化疗方案吸引外科医生，除了能帮助提高根治性手术切除率之外,另一个重要的原因就是新辅助放化疗后肝移植治疗HCCA的探索已经有近30年的历史。起初HeCA肝移植由于高复发率被视作禁忌近31-33o20世纪90年代一项研究报道了新辅助放化疗后HCCA肝移植的结果34,接受内外放射联合5-氟尿喀D定(5-FU)的病人相比对照组拥有更高的2年生存率(30%vs.17%,P=0.01),且生存率与放射剂量之间存在剂量反应。这项研究初步显示出新辅助治疗在肝门部胆管癌肝移植治疗中的重要价值。2000年，梅奥诊所报道了新
19、辅助放化疗联合原位肝移植治疗HCCA的回顾性研究350该项研究有严格的纳入标准，最终6年间仅有19例(19/918)病人入选，8例病人由于在剖腹探查术时存在转移未继续接受肝移植，11例病人成功完成了方案，其中8例病人(另外3例随访时间当时尚未超过12个月）的中位随访时间为44个月，只有1例病人出现肿瘤复发。2002年Sudan等36也报告了新辅助放化疗联合原位肝移植治疗HCCA的效果，该研究报道17例HCCA病人，病人肿瘤最大直径2cm,没有肝内肝外转移且无法接受手术切除，术前采用5-FU联合内放射治疗，最终11例病人接受了肝移植治疗，获得了25个月的中位生存时间。这两项研究提示肝移植联合术前
20、放化疗可延长高度选择的早期HCCA病人的无病生存期和总生存期。后续梅奥诊所的团队接连更新他们的经验37-40,最终得出了HCCA肝移植的梅奥标准，不少团队基于此开展了一些研究41-42,同样也获得了不错的效果，进一步证实了该标准的可靠性。回顾这些研究，笔者发现，新辅助放化疗后肝移植的病人中，很大比例都是IIV型HCCA病人（例如Sudan等36的研究中有16例是Bismuthm/IV型HCCA）,BismuthIV型HCCA在当年这被视为无法手术切除的区域，但是Ebata等43在2018年报告了216例IV型HCCA接受根治性手术切除后5年生存率为53%取得了不亚于“梅奥标准”下肝移植的临床结
21、局。同时由于肝移植往往需要面对着供肝短缺、免疫抑制剂的长期使用下的复发风险、费用高昂的现实，带来了HCCA病人选择根治性切除还是肝移植的争议。2022年一项多中心回顾性研究尝试回答这一争议44,研究发现与根治性切除组相比,肝移植组HCCA病人有更高的5年无复发生存率（50.2%5.17.4%/0.01在该研究中进一步通过各机构第75百分位至第25百分位值计算基准值,基于基准值来定义治疗手段的最佳效果，比较基准值，肝移植治疗HCCA依旧获得了更高的无复发生存率（62%vs.32%,P0.01）,甚至比其他肝移植适应证(肝细胞肝癌，肝炎肝硬化等)有更好的获益。该基准研究表明肝移植可以使HCCA病人
22、获得更好的结果，应该将其进一步拓展至HCCA病人,但由于是回顾性研究,该研究中缺少肝移植组或根治性切除组脱落病人的数据，无法进行意向治疗分析，会给结果造成一些偏倚。一项前瞻性随机试验(NCT02232932)旨在进一步回答这个争议，但是由于招募病人难度大而进展缓慢，似乎已经终止。笔者团队认为，考虑到目前肝移植的高昂费用和供肝短缺情况,根治性切除术仍应作为HCCA的首选治疗方式。对于局部进展期HCCA,可在严格病人筛选和新辅助治疗的基础上，实行肝移植治疗。目前一些团队也在尝试拓宽严格的病人纳入标准，包括纳入肝内胆管癌病人，减少肿瘤大小的限制等45-47,以及探索更多新辅助方案以纳入更多可以获益的
23、病人。7 结语目前局部进展期HCCA的新辅助治疗虽然取得了一些进步,但是大多数仍然停留在回顾性、小规模的阶段，尚缺乏大规模、多中心的研究，也因此带来了许多争议与思考。目前HCCA的辅助治疗也取得了一定的进步,而在一些HCCA新辅助治疗的研究中发现,肿瘤负荷是影响新辅助治疗效果的关键性因素48,因而提出这部分病人是否应该考虑手术后辅助治疗的疑问。这带来了部分HCCA病人选择新辅助治疗还是术后辅助治疗的争议，一项回顾性研究显示新辅助治疗或许可以给病人带来更长的总体生存期49,但是该项研究中并没有囊括经过新辅助治疗但是未能手术的病人，造成了一些偏倚。另外，新辅助治疗中疗效的监测是最值得关注的问题之一
24、。特别由于HCCA大多是一种径向生长型而非肿块型的肿瘤，其化疗效果的影像学评估会存在难点。常规评价中,Matsuyama等7的研究中只有2例（3.3%病人有30%或以上的减瘤效果然而化疗后PET-CT则显示70%的病人的最大标准化摄取值下降（SUVmax）下。20%的SUVmax下降被定义为代谢部分缓解，一些研究显示这与RECIST指南下的部分缓解相当50-51,这一标准值得在HCCA新辅助治疗的疗效评价中得到进一步研究。Kobayashi等26在研究中发现新辅助放化疗影响了淋巴结微观上的转移，而传统影像学作为宏观的检查，不能发现这一点，将会导致疗效的低估。基于当前影像组学手段的发展，甚至是影
25、像基因组学这种建立微观与宏观联系的手段，或许可以尝试解决这一问题。新辅助治疗带来的对手术的不良影响也值得关注，例如一些新辅助放化疗后,病人出现肝脏纤维化，胆管坏死，以及术后的血管并发症，这些均是在试验过程中需要纳入监测的指标。还有就是手术时间选择的争议，病人在新辅助治疗后处于哪一阶段是手术介入的最佳时机,甚至是未来随着HCCA新辅助治疗的应答率的提高，部分病人甚至出现病理学完全缓解，这样的病人是否还能从手术切除中获益，还是继续接受药物治疗？以及新辅助治疗手术切除后，是否需要继续辅助治疗，目前也尚无定论。期待未来的局部进展期HCCA新辅助治疗的研究可以回答以上问题。参考文献1ValleJW,Ke
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