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1、缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury),休克、DIC微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等,第一节 概述,Clinical practice:,缺血的组织或器官在一定条件下恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。特点1.可逆损伤 不可逆损伤；2.具有器官普遍性,概念,“钙反常”（calcium paradox)“氧反常”（oxygen paradox)“pH反常”（pH paradox),
2、第二节 发生机制（mechanism),一、自由基（Free radical）二、钙超载（Calcium overload）三、白细胞的作用（Effect of WBC，leukocyte)四、高能磷酸化合物的缺乏（Lack of high-energy phosphate compound）五、内皮素的作用（endothelin)六、血管紧张素的作用（angiotension),（一）自由基概念和类型,自由基外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 1.氧自由基 2.脂性自由基,O2,O2,一、自由基,（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1、黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源
3、性）,黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO xanthine oxidaseXD xanthine dehydrogenase,ATP ADP AMP 腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶（XD）次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（XO）次黄嘌呤 黄嘌呤+O2.-+H2O2 O2 黄嘌呤氧化酶（XO)尿酸+O2+H2O2 OH.,缺血期,再灌注期,腺嘌呤,Ca ATP,Xanthine oxidase,XO,O2,钙依赖性蛋白酶,3 线粒体功能障碍 缺血后ATP 的产生Ca2+进入线粒体细胞色素氧化 酶的功能失调:O2+4eH2O+ATP O2+e O-2+e H202+e OH+eH20+O
4、2+e O-2 Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少 清除OFR的能力,4.儿茶酚胺,CA,正常代谢,肾排出,（应激时80%O2）,肾上腺素红+,O-2,自氧化,自由基,Organic substance O2,oxidation,H2O,CO2(carbon dioxide),energy,ADP+Pi ATP,energy,SynthesisMetabolismTransportMuscle contractionTransmit,（三）OFR的损伤机制,1.膜脂质过氧化(lipid peroxidation)（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑制（3）线粒体膜：ATP生成障碍,蛋白
5、质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA,2.对蛋白质的损伤作用,3.破坏染色体及核酸,80%由OH所致,二、钙超载（calcium overload）,Na+-Ca 2+载体,Ca2+B Pr,Mt,SR,Ca 2+,Ca 2+,细胞内钙积聚,Ca2+泵,Ca2+,Ca2+,正常:细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外Ca2+是细胞内Ca2+10000倍 依赖ATP的钙泵 钠钾泵 Na+-Ca2+交换系统,细胞膜,
6、细胞内,维持因素,肌浆网（SR）钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取,(一)钙超载的机制,1.Na+-Ca2+异常交换 胞内Na+、H+、NE-1R-PLC-PKC 2.细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR 3.线粒体受损,Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）正常：3个Na+1个Ca2+影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度 此外还有Ca2+ATP Mg2+,Ca2+,3Na+,K+,Na+,（1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白 缺血 ATPNa+泵细胞内Na+激活Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞,ATP,Na+,Ca2+,(2)细胞内
7、高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节Na+o H+oNa+i H+i缺血时：无氧代谢产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少细胞内外较高的 H+浓度差激活Na+/H+交换蛋白细胞内 Na+激活钠泵 激活Na+-Ca2+交换蛋白,Na+,H+,再灌时H+,H+,Na+,Ca2+,缺血时H+,（3）PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 如1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC H+/Na+交换激活,(二）钙超载引起组织细胞损伤的机制1.线粒体功能障碍 胞浆Ca2+线粒体摄钙 早期：代偿 晚期：磷酸钙形成 ATP消耗、生成2.激活膜磷脂酶 分解膜磷脂
8、 细胞膜和细胞器膜的损伤3.再灌注性心律失常 一过性内向离子流,4.促进氧自由基生成 激活XO5.使肌原纤维过度收缩(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用,三、微血管损伤和白细胞的作用（一）缺血-再灌注时VEC与白细胞激活 VEC激活表现为:释放多种细胞粘附分子（adhesion molecule）由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,白细胞组织浸润的机制,趋化（PAF、LTs）,粘附,初始粘附牢固粘
9、附,定位释放,组织,持续的缺血缺氧,CAMs 上调,（二）血管内皮细胞与中粒的损伤作用,1.微血管损伤 引起无复流(no-reflow phenomenon)现象 血流变、管径、壁通透性改变 OFR、溶酶、细胞因子 细胞粘附、聚集、堵塞血管 增加血管通透性组织水肿,无复流,No-reflow phenomenon,Rheology(is concerned with the flow and deformation of materials experiencing an applied force).Microvascular calibreMembrane penetrability,2.
10、细胞损伤,第三节 机体的变化,一、心肌缺血-再灌注损伤的变化（一）心功能变化1.再灌注性心律失常 特点：室性心律失常为主 电生理改变：兴奋性、传导性 ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅 再灌使R波振幅迅速，ST段高度恢复原 水平，Q波出现,心律失常,影响因素：缺血时间 缺血心肌的数量 缺血的程度 再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返-R对CA反应性、自律性、室颤阈 KATP激活，心肌电解质紊乱,2.心肌舒缩功能：CO 心肌顿抑myocardial stunning，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌
11、出现的可逆性收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制,Stunning,（二）心肌代谢变化：ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.（三）心肌超微结构变化 肌纤维孪缩,严重时有收缩带形成,肌丝断裂,溶解;线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.),二、脑缺血-再灌注损伤的变化（一）能量代谢障碍ATP CP G 糖原乳酸 cAMP cGMP,磷脂酶激活,游离脂肪酸增加,脂质过氧化,氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 抑制性（二）脑结构变化 脑水肿,脑细胞坏死.,Brain ischemia/reperfusion injury,Brain ischemia energy subst
12、ance lactate,cAMP cGMP,cAMP cGMP,Peroxide reaction,Phospholipid lysis,PLC,Free fatty acid,reperfusion,Free radical,Injury,三、Intestine ischemia/reperfusion injury,肠管缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注，肠管毛细血管通透性更加升高。从形态学变化来看，严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变（粘膜损伤）。不论人和动物，在出血性休克及局部肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为：广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破坏，出血及溃疡形成,此必导致广泛的功能（如吸收）障碍及粘膜屏障的通透性增高，使大分子得以通过。,第四节 防治原则1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP3 清除自由基（1）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨酸GSH和 NADPH等。,（2）酶性清除剂：SOD CAT。4 减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂 5 其他 内外源性细胞保护剂 药物预处理等,
