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1、2023/5/24,1,第三章 灭菌制剂和无菌制剂,2023/5/24,2,第一节 概 述第二节 注射剂第三节 注射剂的制备第四节 输液第五节 注射用无菌粉末第六节 眼用液体制剂第七节 其他灭菌与无菌制剂第八节 灭菌与无菌制剂新进展,2023/5/24,3,第一节 概述,基本概念,灭菌（sterilization)：An operation which renders an organism unable to procreate.用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的手段,2023/5/24,4,灭菌法（technique of sterilization)杀灭或除
2、去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的方法或技术,2023/5/24,5,无菌（asepsis，sterility)在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物,无菌操作法（aseptic technique)：Aseptic technique refers to a procedure that is performed under sterile conditions 在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术,2023/5/24,6,防腐（antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段（抑菌）抑菌剂（防腐剂）对微生物的生
3、长与繁殖具有抑制作用的物质,2023/5/24,7,消毒（disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段消毒剂 对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质,2023/5/24,8,一、灭菌制剂与无菌制剂,2023/5/24,9,灭菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂,无菌制剂 采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂,2023/5/24,10,无菌制剂,注射用制剂,眼用制剂,植入型制剂,创伤用制剂,手术用制剂,注射剂、输液、注射粉针,滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂,植入片,溃疡、烧伤及外伤用溶剂,止
4、血海棉、骨蜡,2023/5/24,11,二、灭菌与无菌技术,2023/5/24,12,2023/5/24,13,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质、核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术（物理灭菌技术）,热灭菌法射线灭菌法过滤灭菌法,2023/5/24,14,1.热灭菌法,干热灭菌法湿热灭菌法,1）干热灭菌法,在干燥环境中进行灭菌的技术,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,灭菌温度、时间：135-145，3-5h 160-170，2-4h 180-200，0.5-1h,2023/5/24,15,（1）火焰灭菌法,用火焰直接灼烧灭菌的方法适用：耐火焰材质（金属、玻璃
5、及瓷器等）的物品、用具不适合：药品,2023/5/24,16,（2）干热空气灭菌法,高温干热空气灭菌的方法适用：耐高温玻璃、金属制品 不允许湿气穿透的油脂类（油性软膏基质、注射用油等）耐高温粉末化学药品不适于：橡胶、塑料、大部分药品,2023/5/24,17,2）湿热灭菌法,用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法,2023/5/24,18,Autoclaving：sterilization of materials by steam under pressure.An autoclave is a device to sterilize equipment and supplies by s
6、ubjecting them to high pressure steam at 121C or more（invented by C.Chamberland in 1879.,（1）热压灭菌法,高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法（杀灭所有细菌繁殖体、芽孢）适用：耐高温、高压蒸汽药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等,2023/5/24,19,灭菌温度（蒸气表压）和时间,115(67kPa)30min121(97kPa)20min126(139kPa)15min,2023/5/24,20,影响因素,微生物的种类和数量,耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体,微生物数量，灭菌时间,20
7、23/5/24,21,蒸气性质,影响因素,2023/5/24,22,药物性质和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时间愈长药品被破坏可能性愈大,原则：达到有效灭菌前提下，尽可能降低灭菌温度、缩短灭菌时间.,影响因素,2023/5/24,23,其他,介质pH值,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,介质的营养成分,抗热性强,营养高,影响因素,2023/5/24,24,（2）流通蒸气灭菌法,常压下，采用100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法灭菌时间：3060min.适用：消毒、不耐高热制剂灭菌不能保证杀灭所有芽孢，非可靠灭菌法,2023/5/24,25,（3）煮沸灭菌法,将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法时间
8、：3060min灭菌效果较差注射剂、注射针等器皿消毒必要时加入适量抑菌剂（三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等）以提高灭菌效果,2023/5/24,26,（4）低温间歇灭菌法,将待灭菌物置6080水、流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体，室温24h，待灭菌物中芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，至杀灭所有芽孢适用：不耐高温、热敏感物料和制剂缺点：费时、工效低、灭菌效果差适量抑菌剂可提高灭菌效率,2023/5/24,27,2.射线灭菌法,采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法,辐射灭菌法微波灭菌法紫外线灭菌法,2023/5/24,28,1）辐射灭菌法,采用放射线同位素（60Co、1
9、37Cs）放射的射线杀灭微生物、芽孢的方法适用：热敏物料、制剂灭菌常用：维生素、抗生素、激素、生物制品.辐射灭菌剂量：25kGy,Gy(戈瑞)-射线剂量单位，即1kg被辐照物质吸收1焦耳的能量为1戈瑞.,2023/5/24,29,优点：不升高产品温度穿透力强灭菌效率高,缺点：设备费用较高 操作人员潜在危险 对某些药物（特别溶液型）可能产生药效降低或产生 毒性、发热物质等,2023/5/24,30,2）微波灭菌法,采用微波（频率300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物、芽孢的方法适用：液体、固体物料 对固体物料具干燥作用,特点：微波穿透到介质、物料内部，介质、物料表里一致加热低温、
10、常压、高效、快速、低能耗、无污染易操作、易维护、产品保质期长等特点,2023/5/24,31,原理,高频电磁场作用，极性分子取向按交变电磁频率不断变化运动、相互摩擦产生热量,微波杀菌机理,热效应使微生物蛋白质变性失活,非热效应干扰微生物正常新陈代谢，破坏微生物的生长环境,低温（70-80）即可杀灭微生物，不影响药物稳定性,2023/5/24,32,3）紫外线灭菌法,用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法灭菌波长：200-300nm（最强灭菌力波长254nm）,适用：照射物表面灭菌、无菌室空气、蒸馏水不适合：药液灭菌、固体物料深部灭菌,2023/5/24,33,灭菌机理：紫外线导致核酸蛋白变
11、性 使空气中氧气产生微量臭氧 紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于普通玻璃容器中的药物不能用紫外线灭菌 紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼,2023/5/24,34,3.过滤灭菌法,采用过滤法除去微生物的方法机械除菌方法除菌过滤器适用：热不稳定药液、气体、水等物品灭菌,对灭菌用过滤器要求较高常用过滤器：0.22m微孔滤膜器、0.3 mG6垂熔玻璃滤器,2023/5/24,35,（二）化学灭菌法,用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品气体、液体杀菌剂杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢杀菌效能决定于微生物种类与数量
12、物体表面光洁度 多孔性 杀菌剂性质,2023/5/24,36,气体灭菌法：环境消毒、不耐热医用器具、设备设施等消毒粉末注射剂消毒常用气态杀菌剂环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油、过氧乙酸,药液灭菌法 作为其他灭菌法的辅助措施适用：皮肤、无菌器具、设备消毒常用消毒液：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1-0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等,2023/5/24,37,（三）无菌操作法,整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法,适用：不耐热药物注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂、创伤制剂的制备,无菌操作法：无菌操作室灭菌、无菌操作两个环节,1.无菌操作室的灭菌,紫外线、液体、气体灭菌法 常用甲醛溶液加
13、热熏蒸法,refers to a procedure that is performed under sterile conditions,2.无菌操作（aseptic technique）,无菌操作的场所 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜 无菌操作的所用物品、器具、环境 操作人员,D值：一定温度下杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间,lgN0-lgNt=kt/2.303,杀灭微生物复合一级动力学过程,t=2.303/k(lg100-lg10)=2.303/k=D,dN/dt=-kN,（四）灭菌参数（F值和F0值）,D值：降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数
14、单位（lg100降至lg10）所需的时间,不同灭菌法不同微生物不同制剂组分的D值,降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度.,Z值,Z(T2T1)(logD2logD1),F值,在一系列灭菌温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度（To）下给定的Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间.常用于干热灭菌，Z=20,单位：min,物理F0值数学表达式：,生物F0值数学表达式：,F0=D121(lgN0-lgNt),为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率.,F0值,在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产
15、生的灭菌效果相同时所相当的时间,F0值特点,F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用.为确保灭菌效果，适当增加安全系数，一般增加理论值的50%,2023/5/24,46,影响F0值因素,容器大小、形状，热穿透性 灭菌产品性质，装量 容器在灭菌器内位置及数量,2023/5/24,47,灭菌验证,生物指示剂活微生物制品湿热灭菌，嗜热脂肪芽孢杆菌孢子；干热灭菌，枯草芽孢杆菌孢子指数存活曲线 exponential survival curve 化学指示剂利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药
16、品作指示剂：升华硫（115）、安替匹林（110120）、碘仿（115）、氯基比林（107109）、苯甲酸（121）等，并可加着色剂（亚甲蓝、甲紫等）以便于观察,（一）概述,三、空气净化技术,空气净化：创造洁净空气为目的的空气调节措施.空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法.工业净化除去悬浮尘埃粒子生物净化除去悬浮尘埃粒子、微生物,（二）空气净化标准,1.含尘浓度：单位体积空气中所含粉尘个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）,洁净级别：每立方英尺中0.5m尘粒最大允许数,沉降菌落数：直径9厘米的双碟露置于空气中0.5h后落下的菌的个数,洁净室的净化度标准,（三）尘埃浓度测定方法、无菌检查
17、法,1.尘埃浓度测定方法（1）光散射式粒子计数法（2）滤膜显微镜计数法（3）光电比色计数法,2.无菌检查法（1）直接接种法（2）薄膜过滤法,2023/5/24,52,（四）空气净化技术,1.过滤方式（1）表面过滤（2）深层过滤,2023/5/24,53,2.过滤机理与影响因素过滤机理：（1）拦截作用（2）吸附作用影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、浮尘,3.空气过滤器及其特性,（1）空气过滤器 板式过滤器初效过滤，预过滤器,d5m 契式过滤器中效过滤,d5m 袋式过滤器中效过滤,d5m 折叠式过滤器高效过滤,d5m,2023/5/24,55,（2）空气过滤器的特性,1）过滤效率()
18、单个过滤器=1-C2/C1 C1，C2过滤前、后空气含尘量.多级串联过滤器=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)2）穿透率(k)和净化系数(kc)穿透率：过滤后、过滤前空气含尘浓度比k=C2/C1=1-净化系数：过滤前、过滤后空气含尘浓度比kc=1/k=C1/C2,2023/5/24,56,3）容尘量：过滤器允许积尘的最大量 一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量,2023/5/24,57,（五）洁净室的设计,生产区域洁净度要求：一般生产区控制区(10万级)洁净区(1万级)无菌区(100级),2023/5/24,58,1、洁净区基本布局,2
19、023/5/24,59,2023/5/24,60,2.人员、物件及内部结构要求,1）对人的净化2）对物的净化3）内部构造的要求 地板 墙 顶棚,2023/5/24,61,3.空气净化系统设计及要求,1）空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效中效高效)中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效中效),2023/5/24,62,2023/5/24,63,局部净化：洁净工作台,2023/5/24,64,（2）气流组织,层流(laminar flow)：气流线呈平行状态(100级)垂直层流 vertical laminar flow 水平层流 horizontal laminar flow,2023/5/24,65,乱流turbulent flow（紊流，1000-100 000级）,四、冷冻干燥技术,将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体.在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术（升华干燥）,2023/5/24,67,water phase diagram,技术原理,2023/5/24,68,冷冻干燥过程曲线,2023/5/24,69,技术装备,2023/5/24,70,冷冻干燥机,2023/5/24,71,大型冷冻干燥机,
