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1、临床疗效和疾病预后研究,观察：对自然现象或过程的“袖手旁观”。实验：对研究对象有所“介入”或“安排”；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,概 念,实验流行病（epidemiological experiment)：将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,具备以下4个基本特征（与观察法相比）。,人为施加干预 随机化 必须设立平行对照前瞻性研究,特 点,现场试验（field trial）临床试验（
2、clinical trial）,分 类,现场实验个体分组试验研究的结构示意图,研究对象（未患病者）,实验组(干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,现场试验（field trial）,个体试验,社区试验,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,研究对象（病人）,实验组(干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,第一节 临床疗效研究 一、重要性 二、特点 三、方法,一、重 要 性,第一节 临床疗效研究重要性,临床治疗本身的复杂性许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用避免下
3、结论时的主观性,科学研究证据,心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失常的发生率。19871988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为45和12)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。,科学研究证据,阿司匹林对急性心肌梗死的疗效阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初期仍有较大争论。欧美等多国组织了多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服
4、阿司匹林(1625mgd4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病死率，减少非致命再梗死。1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70-80，AMI临床治疗水平无疑大大提高。,科学研究证据,受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂。,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics&childbirth(在产科使用的226种方法中,临床
5、试验或系统综述证明):20%were beneficial(有效:疗效大于副作用)30%were harmful or of doubtful value(有害或疗效可疑)50%had no RCT evidence available(缺乏随机试验证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,1989,重要启示,经验是不可靠的.医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估.应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.所有医学干预都应基于
6、严格的研究证据之上.,第一节 临床疗效研究特点,二、特 点,具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况,第一节 临床疗效研究方法和步骤,设立对照的原则,设立对照的原则影响临床试验结果的因素：1、不能预知的结局 不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开2、霍桑效应：由人的心理作用引起的药物的非特异性效应，通常指正性作用。3、安慰剂效应：某些疾
7、病患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。4、潜在的未知因素的影响,设置对照的意义,1、科学地评定药物疗效或措施效果2、排除非研究因素对疗效的影响3、确定治疗的毒副反应的正确方法,随机化原则 两层含义：随机抽样 即每个患者有同等机会被抽中。控制选择偏倚。随机分组 每个受试者进入各组的概率相等，也就使得非处理因素在组间的分配是比较均衡的，样本越大均衡程度越高。控制混杂偏倚。随机随便,盲的原则 减少信息偏倚重复原则,第一节 临床疗效研究特点,二、特 点,具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效,第一节 临床疗效研究特点,二、特 点,具有实验性研
8、究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效,必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得知情同意 较长试验期限导致“延误”问题,伦 理 问 题,第一节 临床疗效研究特点,第一节 临床疗效研究特点,二、特 点,具有实验性研究的特性：基本原则 研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效,三、临床疗效研究的方法,（一）随机对照试验1、概念 将病人随机分为实验组和对照组，对实验组施予干预措施，对照组不给，随访并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。2、特点,（1）制订实验计划,（2）研究对象的选择,要有代表性；诊断标准明确，应有入选和排除标准；尽
9、可能选择症状和体征明显的研究对象；尽可能不用孕妇作为研究对象；应获得受试者的知情同意书；依从性(compliance)好。,第一节 临床疗效研究方法和步骤,3、实验步骤,（3）样本量确定,研究结局在人群中发生的频率p；实验组和对照组要比较的数值差异大小d；检验的显著性水平和检验效能1；单侧检验或双侧检验；,第一节 临床疗效研究方法和步骤,考虑到失访的影响，在计算的样本量基础上增加10%-15%作为实际应用的样本量。,（4）设立严格的对照对照组类型（常用）,标准对照：采用公认有效安全的药物或疗法的对照。试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安
10、慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）交叉对照：甲组先用实验药，乙组先用对照药，间隔一段时间后再交换用药。互相对照：不设立专门的对照，同时研究几种药物或治疗方法，分析结果时互为对照；自身对照：前后：时间问题。,病人,随机分组,B组2方案,A组2方案,有效,无效,有效,无效,洗脱期,洗脱期,A组1方案,B组1方案,有效,有效,无效,无效,图2交叉设计试验示意图,（5）随机化分组,简单随机分组（simple randomization）,分层随机分组（stratified randomization）,区组随机分组（block randomization）,第一节 临床疗效研究方法和步骤,例如：将
11、10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,简单随机化（simple randomization）,第一节 临床疗效研究方法和步骤,1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A,以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃,区组随机化,第一节 临床疗效研究方法和步骤,分层随机化,分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：根据不同疾病分层因素的数量和分级：不宜太多，否则
12、组合太多且病人收集有一定困难分中心随机也可看成是一种分层随机分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,第一节 临床疗效研究方法和步骤,分层随机化,例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化,第一节 临床疗效研究方法和步骤,（6）盲法的应用,单盲（single blind）研究对象不知分组情况 双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind）研究对象、研究者、负责资料分析者不知分组情况,第一节 临床疗效研究方法和步骤,指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试
13、者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰实验结果。,双盲法的实施,对研究对象盲法随机编码，并同时随机分配；药物编码分配包装；准备应急信件和保存盲底文件；试验终止及数据录入锁定（不能改动）后第一次揭盲分组，如分A,B组；数据分析和总结报告完成后第二次揭盲处理内容，如指明A为试验组，B为对照组。,（7）明确观察指标和疗效判定标准,观察指标是反映研究因素效应的指标，可以是终点指标如病死率、并发症发生率、致残率、治愈率、存活率、生存质量等；也可以是中间指标如症状、体征的改变、实验室检测指标如血清胆固醇水平、血糖水平等。一般强调用终点指标。疗效判定标准应明确，采用国内外公认的判断标准。,(8)资
14、料收集与分析,第一节 临床疗效研究方法和步骤,治疗随访资料分析：定量资料选择均数及t检验或方差分析，分类资料选择2检验及计算率差或率比等,偏倚的防止,1选择性偏倚,第一节 临床疗效研究方法和步骤,2测量偏倚,3干扰和沾染,4依从性,实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。,应 用 实 例,例：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究,（一）目的 用随机对照
15、研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果,（二）病例的选择标准,（三）排除条件,1、有严重的脏器功能不全者2、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者,（四）分组,（五）治疗方法,临床随机对照试验应用实例,（六）疗效及安全性评价,1、疗效判断标准为：痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常病情明显好转，上述痊愈4项指标中有1项未转正常进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈4项指标中有2项未转正常无效：治疗72小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病 例据此计算有效率。,2、安全性评价,临床随机对照试验应用实例,（七）细菌学检查及药敏测定,（八）结果评价,1、疗效评价,FL
16、X组与OFX组基本情况,临床随机对照试验应用实例,FLX组与OFX组基本情况和感染比较,临床随机对照试验应用实例,FLX组与OFX组治疗尿路感染115例效果比较,FLX组和OFX组对尿路感染治疗效果的比较,将上表整理为：,临床随机对照试验应用实例,H0：两种药物有效率无差别，即1=2H1：两种药物有效率有差别，即12该四格表最小理论值为T22=57*17/115=8.43，故按下列公式计算：,=0.09,查表得p0.75，说明两组药物效果差别无显著性意义。其余计算方法同上。,临床随机对照试验应用实例,FLX组与OFX组治疗下呼吸道感染88例效果比较,FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比
17、较,临床随机对照试验应用实例,FLX组与OFX组治疗腹腔感染25例效果比较,FLX组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较,临床随机对照试验应用实例,FLX组与OFX组各类感染总治疗效果比较,FLX组与OFX组对各类感染总治疗效果比较,2、不良反应：,3、临床分离菌药敏测定：对FLX组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果 显示两组细菌对该药的敏感性相仿。,（九）结论,临床随机对照试验应用实例,（二）非随机对照实验（类实验）是一类有对照组但没有随机分配或完全没有对照组的实验方法。,第二节 疾病预后研究 一、概念 二、影响预后的因素 三、疾病预后研究设计方案 四、生存分析 五、预后研究中常见的偏倚及其控制,
18、第二节 疾病预后研究,一、基本概念预后：对疾病结局的概率预测，即指发病后疾病未来过程的一种预先估计。预后研究：关于对疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。疾病自然史和疾病病程,二、研究疾病预后的意义,1、克服凭临床经验判断预后的局限性2、了解某种疾病的发展趋势和后果，从而帮助临床医师作出治疗决策。3、研究影响预后的因素，以便采取有效措施减少或防止不良因素，使疾病结局向好的方面转化。4、通过疾病预后研究正确评价某项治疗措施的效果。,三、预后因素,影响疾病结果的因素。常见预后因素：1、患者自身因素：人口学特征，身体素质，心理素质等。2、疾病因素：病情、合并症、临床类型等。3、社会、医疗环境,四、
19、预后研究方法,预后研究内容及设计方案：1、预后的评价 常用指标：病死率、治愈率、缓解率、复发率、病残率、生存率。某病病死率=因患某病而死亡的人数/患该病的总人数治愈率=患某病治愈的患者人数/患该病接受治疗的总患者人数缓解率=治疗后进入临床消失期的患者数/接受该治疗的总患者数复发率=复发的患者例数/接受观察的总患者例数病残率=病残人数/调查人数n年生存率=活满n年的病例数/n年观察的总病例数,研究设计方案：纵向描述性研究（长期随访，纵向调查）。若要比较两组病例预后如生存率比较，可采用队列研究、随机对照试验。,2、预后因素研究 与疾病危险因素研究方法相似。描述性研究（回顾临床资料）提供线索分析性研
20、究（病例对照研究和队列研究）和/或干预试验检验假设,预后研究设计要点：1、“零时刻”相同“零时刻”为观察起始点，研究对象应在疾病病程的同一阶段进入研究，如某一症状出现的时间、确诊时间、开始某一治疗的时间。一般以早期病人进行研究较好，但也有特例，如肿瘤转移患者的生存率研究，选择的是晚期进展期的肿瘤患者。2、研究对象应具有代表性，分组应注意可比性3、随访的完整性 失访率应控制在20%以内。随访时间应足够长，以便能观察到所有结局，应视疾病自然史、病程和专业知识而定。随访间隔时间应合理，以便能观察到各种动态变化过程。4、结果评定标准应明确、客观，最好采用盲法观察,五、生存分析,慢性病的发生是一个长期积
21、累演变的过程，逐渐由量变的积累发展到质变，组织器官出现功能异常。其转归也是一个漫长的过程，病程长达数月甚至几十年。因此慢性病治疗效果的观察有时需一个较长的时期，短期内不易得到可靠的观察结果。如疾病近期治疗痊愈后是否还会复发，或病人是否最终死于所研究的疾病等。对于这类资料，用一般的统计方法分析往往会损失部分信息，需用生存分析（survival analysis）。,适用范围 生存分析不仅适用于研究个体在各时段内是否发病或病人治愈后是否复发，也适用于其他情况，如器官移植后的效果分析，人群卫生保健措施的效果分析、宫内节育器的效果分析，女孩初潮年龄的分析，工业产品的使用寿命分析等。即“死亡”不仅可以指生命的结束，也可以指移植器官的失效、疾病的发生、带器妇女的怀孕、女孩的月经初潮、工业产品因故障停止工作等结局。,第二节 疾病预后研究,六、预后研究中常见的偏倚及其控制预后研究中常见的偏倚失访偏倚迁移性偏倚零点偏倚集合偏倚测量偏倚 控制措施：随机化、限制、匹配、分层分析、多因素分析、盲法等。,第二节 疾病预后研究,谢,谢,
