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1、侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与对策,张 彧,真菌作为重要的院内病原菌，尤其在ICU内急剧的发展，感染率直线上升，已经对危重病医学产生了重大的影响。人们的认识由广谱抗生素的应用导致菌群失调二重感染的概念，到发现了在侵入性真菌感染的高危人群中所发生的严重的深部真菌病。同时对抗真菌感染的预防性治疗和经验性治疗有了新的认识。,真菌分类导致人类发病,1、按侵犯部位分类浅部真菌侵犯皮肤表层角质层、毛发、指甲深部真菌侵犯皮肤角质层以下、粘膜深部组织和内脏器官、容易播散引起全身感染。,2、按致病性分类致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉
2、菌、放线菌、奴卡菌属等。在深部真菌中，条件致病性真菌占主要地位。（对正常人群不致病，常存在管腔粘膜、空气、医院器械、食品、物品的表面）,3、按病原菌生长形态特性分类霉菌(Molds)菌落形态产生分枝的丝状菌丝 如曲菌、毛霉菌酵母菌(Yeasts)如隐球菌属 以新型隐球菌最有临床意义。类酵母样菌(Yeast-like fungi)如念珠菌属以白念最多见，其次为热带念珠菌、克柔念珠菌。双相样菌(dimorphic)如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌。,4、按真菌侵犯方式分类,侵袭性：在血及无菌部位培养阳性或在体液中 发现菌丝。播散性念珠菌：在多个非临近器官中发生念珠 菌感染，意味着随血流播散。是一
3、种 难以治疗的真菌感染。定 植：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）,侵袭性真菌感染的高危人群,严重基础病用强效广谱抗生素4d，而体温仍380C用糖皮质激素3周体内多处留置导管入住ICU4d或多次入住ICU机械通气48h器官移植营养不良或全胃肠道外营养粒细胞减少、AIDS,诊治中需要认识：,流行现状与趋势真菌感染的变迁特点流行特点及危害早期诊断困难治疗时机的选择,流行病学研究表明：,在所有的念珠菌感染病例中有一半发生在ICU，通过DNA分型的方法已经证明，这种传播发生在病人传染给病人和医务人员，医务人员再传染给病人。ICU医护人员平均39%携带念珠菌。,真菌感染在院内致病情况：,占院内感染的7
4、.5%血液感染的第四位肿瘤病人发病率为8%严重创伤、烧伤病人高达16%死亡率达5570%严重真菌感染有上升势头，危害严重,深部真菌感染早期诊断难点：首先是真菌感染临床诊断难度大，临床表现不明显，没有特异性，极易漏诊。尸检发现，50%播散性念珠菌感染，生前血培养阴性而生前诊断仅5.9%，32%生前未接受抗真菌治疗。主要原因：1、医师诊断意识不足。2、诊断手段缺乏。3、对真菌感染临床表现不熟悉。4、对治疗缺乏经验。,发热：占80%：抗生素治疗无效的发热，难治性发热，或新的发烧，严重粒细胞减少患者的发热，病原体不明的发热。白细胞升高：占50%。警惕慢性播散性念珠菌病（原因不明的肝功损害，新出现肾功能
5、不全，肺浸润）。梗塞性皮肤损害皮疹、肌肉疼痛、眼炎（热带念珠菌）一般不立即出现危重病情或感染性休克。,提示侵袭性真菌感染的线索:,概述,侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植的广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用各种导管的体内介入、留置等IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一,概述,为了规范我国IPFI的诊断与治疗，制订结合中国国情参照欧美国家的相关诊断与治疗指南,定义,侵袭性肺部真菌感染（invasive pu
6、lmonary fungal infections,IPFI）是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等,诊 断 标 准,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,宿主因素,外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有
7、侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,临床特征：,主要特征：侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。,微生物学
8、检查：,合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。,血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有
9、待进一步研究。,诊断IPFI的三个级别,确诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢
10、子菌包囊、滋养体或囊内小体。,临床诊断IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据,拟诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较
11、明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时应注意保护环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。,靶向预防,当艾滋病患者外周血CD4200/l后3个月。当外周血CD450/l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌
12、病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。,拟诊治疗,即通常所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy）在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真
13、菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。,确诊治疗,即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,常见IPFI的抗真菌治疗,支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要
14、求肺部病灶基本吸收方能停药。,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,侵袭性肺曲霉病,传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。,肺隐球菌病,播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持续810周。不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。,肺毛霉病,目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺
15、毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。,肺孢子菌肺炎,急性重症患者（呼吸空气时PaO2 70mm Hg）：SMZ-TMP（按SMZ 75mgkg1d1+TMP 15mgkg1d1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注68h，疗程21d。SMZ-TMP给药前1530min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为：泼尼松克林霉素(600mg，每8h静滴1次)伯氨喹（含基质）30mg/d21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4 mgkg1d1 静脉滴
16、注21d。,肺孢子菌肺炎,非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO2 70mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP 15 mg/kg 分3次口服，连用21d。另选方案为：克林霉素300450mg、每6h 口服1次伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。,侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物,抗真菌药分类简介,1、多烯类：两性霉素B和含脂类制剂、制霉菌素2、吡咯类：咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑。三唑类：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。3、嘧啶类：5-氟胞嘧啶。4、丙烯胺类：特比萘芬（trbinafine）5、吗啉类：阿莫罗芬（amoro
17、fine）。6、中草药：大蒜、土陈皮、黄连、鱼腥草等。,两 性 霉 素 B,适 应 证,可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。,药 代 动 力 学,几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。,两性霉素B(amphotericin B,AmB)*大环内酯多烯类,与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变_真菌死亡。*从首选到保留药物。*广谱高效,肾脏清除很慢，适用各种深部真菌感染*目前对某些真菌疗效差(曲霉菌，毛霉菌)。*对葡萄牙念珠菌无效，皮肤癣菌所致的浅部真菌病无效。,用法:成人首次：1mg-5mg/d,后加
18、大至 0.65 mg/Kg/d 2-3天增加1次，最高剂量不超过1mg/Kg。总 剂 量*24小时连续注入的给药方法,毒性可与两性霉素B脂质体一样.,不良反应：,即刻反应有寒战、恶心、呕吐等（加小剂量地塞米松）肾功能损害占1/3肝功能损害占1/4低K占4%，注意补K血栓性静脉炎（远端静脉给药，从小剂量开始）心律失常，低血压（血压下降应停止用药）,脂质体两性霉素B（liposomal amphotoricinB)80年代开发，改变毒性，提高疗效其价格是普通制剂的10-14倍抗真菌作用与两性霉素B相同适应症：深部真菌感染 1）伴显著肾功能减退 2）不能耐受两性霉素B常规制剂者 3）经两性霉素B常规
19、制剂治疗无效者,两性霉素B含脂制剂,目前有3种制剂：两性霉素B脂质复合体（ABLC）两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）亦称两性霉素B胶质分散体(ABCD)两性霉素B脂质体（L-AmB），因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。,适应证,IFI的经验及确诊治疗。无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐的患者。肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,脂质体两性霉素B常规剂量：4.55mg/kg.day，13天左右，甚至可达6周 总剂量：3000mg-7400mg 主要应用治疗肺毛霉菌和曲菌感染。,伊 曲 康 唑,伊 曲 康 唑,三
20、唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。,适 应 证,曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊、临床诊断及拟诊IFI的治疗（静脉注射剂和口服液序贯使用）。曲霉和念珠菌感染的预防治疗（口服液）。,药代动力学,采用-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。蛋白结合率为99。血浆半衰期为2030h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高23倍,脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等的抗真菌活性。,用法与用量,IFI确诊、临床诊
21、断和拟诊患者的治疗：第12天：200mg，静滴，每天2次；第314天：200mg，静滴，每天1次，输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。IFI的预防治疗：口服液每天5mg/kg，疗程一般为24周。,注意事项,长期治疗时应注意对肝功能的监护，应避免与其他肝毒性药物合用。可能存在药物之间相互作用，详见说明书。,氟 胞 嘧 啶,氟 胞 嘧 啶,氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌则多耐药。,适 应 证,敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。,药 代 动
22、力 学,口服生物利用度7890，达峰时间2h。血清蛋白结合率低。药物广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度可达血液浓度的50100。清除半衰期2.44.8h，90以上以原形自尿中排出。,用法与用量,每天100150 mg/kg,口服分4次，静滴分24次给药。成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。肾功能不全者需减量。,注意事项,监测血液和肝脏不良反应。严重肾功能不全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜与骨髓抑制药物同时使用。,氟 康 唑,氟康唑（fluconaxole,大扶康）作用机制：三唑类。抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成 抑制真菌过
23、氧化酶，可穿透血脑屏障抗菌谱广：酵母菌病，双相莫菌，对白色念珠菌和隐球菌最好。对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，对曲霉菌无效。,大扶康药代动力学总结,蛋白结合率为12%，在血浆中有很高的游离药物浓度，在主要器官、组织、体液中具有极强的渗透能力。半衰期长达30小时，日用药一次。生物利用度高达90%。口服吸收不受食物及PH值影响。药物80%以原形由尿液排出。肝脏代谢少（11.4%）。,使用剂量：血液动力学不稳定的患者：400mg/day美国使用剂量是：400mg/day辉瑞公司建议剂量不高于400mg/day。治疗剂量：小于400mg/d效果不好。国外报导最大剂量2400mg/d。口服、静脉序贯用药
24、、安全方便。,不良反应：,大扶康应用期间要监测肝功能临床上考虑肝功能改变，伴有的临床症状和体症与大扶康使用有关，就应停用，一般情况下在停用药物后可以恢复。有肝、肾功能不全者，慎用此药。药物相互作用：利福平、华法令、茶碱等，禁止同西沙必利、特非那酊合用。,伏 立 康 唑,伏立康唑,为新一代三唑类抗真菌药，抗菌谱宽，抗菌活性增强。适应症：1、侵袭性曲霉病 2、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，3、不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的足放线病菌属和镰孢菌感染。伏立康唑不能取代氟康唑和其他抗真菌药用于治疗绝大多数念珠菌属感染，该药虽使用安全但不良反应和药物相互作用多。口服制剂生物利用度高，可用于胃肠
25、道功能正常和不能静脉用药的肾功不全患者。,伏 立 康 唑,三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌(毛霉、根霉)无活性。,适应证,免疫抑制患者的严重真菌感染，如侵袭性曲霉病、氟康唑耐药念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉感染等。,药代动力学,呈非线性药代动力学，蛋白结合率为58，组织分布容积为4.6 L/kg。代谢受基因多态性调控，因而在亚洲人群中的药代动力学参数差异较大；经静脉给予3mg/kg，清除半衰期为69h。,用法与用量,负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h 1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在12h内输完。维
26、持剂量：静脉给予4mg/kg，每12 h 1次。治疗不耐受者将维持剂量降至3mg/kg，每12 h 1次。,注意事项,中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达30。可能存在药物间相互作用，详见说明书。,卡 泊 芬 净,卡泊芬净,棘白菌素类抗真菌剂，抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属，对肺孢子菌有抗菌活性，但目前临床资料尚少。对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉等无活性。,适应证：,侵袭性曲霉病,药代动力学,血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率96，组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎不能检出，清除半衰期为4050h。,用法与用量,侵袭性曲霉病：
27、第1天70mg/d，之后50 mg/d，输注时间不得少于1h，疗程依病情而定。,注意事项,严重肝功能受损者应避免用药，可能存在药物间相互作用，详见说明书。,深部真菌的治疗更具难度,可选药物少，治疗副反应多真菌的耐药问题近年来日趋严重多数病人病情已接近终末期很难确定同时存在的细菌感染是否控制或者能停用抗生素，再加上原发病常常应用大量激素，难免是“混战”的局面，最终难逃死亡的厄运,从失败中学习教训,在高危因素患者治疗中容易出现的问题：1、对可能深部真菌感染的危险因素评估不足对侵袭性真菌感染的警惕性不高。2、对主要病原体的范围考虑不足抗感染药物经验性应用始终没有脱离细菌范畴。3、经验性治疗起步太晚，
28、会断送可能成功的机会。,病例1 陈胜国 男 49岁 299553,泛发性腹膜炎、化脓性阑尾炎、阑尾穿孔、感染性休克、ARDS转入我科ICU.期间患者极度衰竭出现过急性左心衰竭，各种心律失常，急性肾衰，上消化道出血、凝血机制障碍，血糖升高，离子紊乱，贫血，低蛋白血症等，上机一月余。术后持续高热二十六天，胸片、胸部CT示双肺炎症。反复血、尿、痰、腹腔引流分泌物培养示：大肠杆菌，不动杆菌，绿脓杆菌并产ESBLs，痰培养5次：白念生长。,病例1,中心静脉导管血培养：表皮葡萄球菌生长 二次。入院二十二天发现脓尿，三次尿培养：克柔念珠菌生长。入ICU后静滴过泰能、万古、特治星、舒普琛、加替沙星。入ICU第四天投用大扶康：0.2 0.4 Od ivgtt 12天后改0.4mg口服但持续高热不退。于第二十六天静点脂质体二性霉素B：200mg/日三天、150mg/日六天，同时停用抗生素，体温波动下降。此后口服 斯皮仁诺 0.1/日 18天，体温正常痊愈出院。共住ICU50天，住院费用近50万元。,谢谢！,
