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1、第二节 细胞分化的潜能,第五节 细胞分化与癌变,一、细胞分化的的一般概念,细胞分裂 细胞分裂 受精卵胎儿成人 细胞分化 细胞分化,细胞分裂使细胞数目增加,细胞分化使细胞功能分工,受精卵,胎儿,成人,细胞分裂、生长,细胞分化,增殖,增殖,如果只有细胞增殖，没有细胞分化，就只能形成一细胞团，而不能形成人体。,分化与分工不同，分化是分工的过程，分工是分化的结果。如肌细胞有收缩作用是分化的结果，而由卵细胞到肌细胞的过程是分化。,细胞分化(differentiation)：指受精卵产生的同源细胞，在形态、结构和功能方面形成稳定性差异的过程。,（一）细胞分化和细胞决定,通常，细胞分化是指细胞表型变化：如：
2、,神经细胞 具有传导神经信息的功能（伸出长的突起）,肌细胞 具有收缩功能（呈梭形或柱形）,红细胞 具有携带氧和二氧化碳的功能（呈圆盘状）,表皮细胞 具有保护功能（呈扁平形）,分化,分化,分化,分化,细胞决定的物质：卵细胞质（见后“影响细胞分化的因素”）,细胞分化之前其命运已决定，即细胞决定。,细胞决定（Determination）是指细胞在发生可识别的表型变化之前，就已受到约束而向着特定方向分化，这时细胞内部已发生变化，确定了未来的发育命运，称为细胞决定。,细胞分化的表现是产生不同结构和功能的细胞，其实质是由于特异功能蛋白质的合成。如：神经细胞传导神经信息 神经递质；肌细胞 收缩作用 肌动蛋白
3、和肌球蛋白；成熟的红细胞 运输氧和二氧化碳血红蛋白；表皮细胞保护作用角蛋白。,（二）奢侈蛋白和管家蛋白,奢侈基因,管家基因,奢侈蛋白（luxury protein）对细胞自身生存无直接影响，是细胞向特殊类型分化的物质基础，这类蛋白质称为奢侈蛋白。如血红蛋白、肌动蛋白、分泌蛋白等。,管家蛋白(house Keeping protein)维持细胞生命活动所必需的、各类细胞共有的蛋白质为管家蛋白。如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白等。,衣食住,奢侈品,生存必需品,钻石,电扇,二、细胞分化的特点：稳定性 可逆性 稳定性：即在正常生理条件下，细胞的分化状态一旦确定，将终生不变，既不能逆转也不能互变。例如：
4、肌细胞终生为肌细胞，神经细胞终生为神经细胞，红细胞终生为红细胞.,可逆性：在一定条件下，高度分化的细胞可以重新分裂而回得到胚性细胞状态，这种现象叫做去分化(dedifferentiation)或称脱分化，也称细胞分化的可逆性。例如：射线、药物、毒物.正常分化的细胞 癌细胞,不正常条件,1958年有人用野生胡萝卜游离的韧皮部细胞进行体外培养的实验中，观察到已经高度分化的细胞可以重新分裂而回得到胚性细胞状态，这种现象叫做去分化或称脱分化，然后通过再分化形成根茎，最终发育成完整的新植株。,现已证明，在一定的条件下哺乳动物的细胞也可以去分化或转化成另一种分化细胞。如：人皮肤基底层细胞角化细胞 粘膜上皮
5、细胞或具有纤毛的上皮细胞。,培养基中缺乏维生素A,培养基中富含维生素A,第二节 细胞分化的潜能,根据机体发育时期的不同，将机体干细胞分为胚胎干细胞、成体干细胞。,干细胞（stem cell)：通常把机体中具有分裂和分化能力的细胞称为干细胞。,只有干细胞才有分化潜能,根据分化能力的大小，可将机体干细胞分为：全能干细胞 多能干细胞 单能干细胞,一、胚胎干细胞的分化,胚胎干细胞：胚胎干细胞(embryonic stem cell，简称ES细胞)是指存在于早期胚胎中，具有多分化潜能的细胞。,受精卵及卵裂早期（桑甚胚期以前）的每一个细胞都有发育成一个完整机体的潜能，这些细胞称为全能干细胞，它们具有发育的
6、全能性。,如：将小鼠胚胎发育细胞期的一个细胞用针捣毁，另一个仍能发育为完全正常的小鼠。,正常小鼠,受精卵,2细胞期,将两只细胞期的鼠胚合并，也能发育成一只正常的小鼠。表明哺乳类动物早期胚胎细胞发育到细胞期仍是全能的。,图示,多能细胞,全能细胞,经过器官发生，细胞的发育命运最终决定，在形态上特化，在功能上专一化,单能细胞,全能细胞：具有发育全能性的细胞为全能细胞，如受精卵卵裂早期的细胞。多能细胞：胚胎发育三胚层期的细胞等具有发育成多种组织的潜能，但失去了发育为完整机体的能力，这类细胞称为多能细胞，即这一时期的细胞具有多能性。单能细胞：有些细胞只能分裂分化产生一种类型的细胞，如精源细胞只能分化为精
7、子，这类细胞称为单能细胞。,胚胎干细胞的多发育潜能,胚胎发育过程中，这种逐渐由全能局限为多能，最后成为稳定型单能(unipotency)的趋向，是细胞分化的普遍规律。受精卵由全能多能单能这一过程可称为细胞的单能化。,（1）建立ES细胞系为哺乳动物发育生物学研究提供材料或模型。如可利用ES细胞体外研究某些细胞因子等因素对细胞生长和分化的影响，减少内源性因素干扰的复杂性；利用ES细胞的基因突变来研究细胞分化过程中某些基因的功能等。（2）利用ES细胞的发育多能性及环境因素对细胞发育的影响，定向诱导细胞分化为特定的细胞，如肌细胞，神经细胞等，为细胞移植提供新细胞来源。,胚胎干细胞的应用,二、成体干细胞
8、的分化,成体的许多组织中都保留一些具有增殖和分化能力的细胞，这类细胞称为成体干细胞。成体干细胞的分化特点：其一是不对称分裂，即一个干细胞分裂后所产生的两个子细胞中，一个仍为干细胞，另一个则分化为功能细胞；其二是它的分化方向已基本确定，只能分化为其相应组织的细胞。,成体干细胞的应用,一是期望利用成体组织干细胞的分离培养和植入体内，更新或重建机体病变的组织器官，恢复其正常的功能。二是期望用作基因治疗的靶细胞，通过改变成体组织干细胞的遗传特性而达到改善组织功能的效果。三是研究体内有效激活组织干细胞的方法，增强其功能，如毛囊干细胞的激活可促进毛发的再生。,第三节 细胞分化的分子基础,已分化的细胞仍具有
9、全能性：A.检测不同类型的细胞中染色体数目和DNA含量,可以证明细胞的分化并未丢失基因(结构上证明)。B.爪蟾卵核移植实验(经典的实验),爪蟾受精卵,去细胞核,植入表皮细胞的核,正常幼体,即:上皮细胞核与卵细胞核一样,有全套基因,在发育上是全能的,C.克隆羊“多莉”实验,即:高度分化的细胞如乳腺细胞的核仍有全能性,图示,D.植物细胞分化的全能性广泛存在 秋海棠叶落地生根;杨柳插枝;土豆等块茎的种植;榕树气生根的落地生长;胡萝卜韧皮部细胞培养出一个胡萝卜等。上述事实证明已分化的细胞仍具有全能性，分化的细胞中并未丢失基因，只是基因进行选择性表达的结果。,细胞分化的分子性质,细胞表型特化的分子基础是
10、特异蛋白的合成 细胞分化的结果是细胞表型的特化，即细胞具有明显的结构和功能上的差别,这种特化的基础在于特异性蛋白质的合成。分化程度取决于特异蛋白的合成等。人体内一些高度分化的细胞都是功能上特化的细胞,如:神经细胞-神经递质-传导神经信息；肌细胞-肌动蛋白和肌球蛋白-收缩作用；成熟的红细胞-血红蛋白-运输氧和二氧化碳；表皮细胞-角蛋白-保护作用。,为什么来自同一受精卵的细胞会产生各自特异性蛋白质？,是细胞发育过程中丢失了部分基因？或是基因进行选择性表达的结果？,分子杂交实验证明：细胞分化是基因选择性表达的结果,分子杂交：DNA-DNA或DNA-RNA单链之间的互补序列在一定条件下通过碱基互补配对
11、原则形成双链的现象。两序列如果能杂交，则为相同或相似的序列，反之，则是不同的序列。,DNA-DNA杂交实验：不同物种的DNA序列不能杂交，证明DNA有物种特异性；同一物种不同组织的DNA间能杂交，表明DNA无组织特异性。DNA-RNA杂交实验：同一物种不同组织的DNA-RNA间的杂交不同，证明RNA有组织特异性。,上述实验证实一个动物体内的不同类型细胞所含DNA相同，它们具有相同的基因。在发育的不同阶段和不同类型的组织中发生差别基因表达，使RNA有所不同，由于编码特异蛋白的结构基因在不同细胞中被选择性地激活，转录产生了不同的mRNA，从不同的mRNA转译产生的蛋白质就是专一的特异性蛋白质。特异
12、蛋白质在细胞中出现就是细胞表型分化的标志。,从分子水平看：,基因选择表达 特异mRNA转录 特异蛋白质合成细胞分化,基因选择性表达的调节,细胞质对mRNA转译无选择性 将免、小鼠、鸭的编码珠蛋白的mRNA注入爪蟾卵母细胞中，证明爪蟾的卵母细胞对外来的不同mRNA一律转译，没有选择性。,兔 鸭 小鼠 牛 蜜蜂 爪蟾,mRNA,爪蟾卵母细胞,血红蛋白（兔、鸭、小鼠）,晶体蛋白,蜜蜂的原蜂毒素,爪蟾血红蛋白,注射,血红蛋白,血红蛋白,血红蛋白,血红蛋白,晶体蛋白,原蜂毒素,基因选择性表达主要在转录水平进行调节理伦上分析：DNA无选择性 mRNA翻译为蛋白质无选择性 只有DNA转录形成mRNA有选择性
13、（有调节）证据：脊椎动物血红蛋白四聚体的各型珠蛋白链在发育过 程中依次出现；胚胎早期 胚胎晚期 出生后 2 2 2 2 2 2 即、链基因依次开放和关闭，顺序表达。果蝇唾液腺多线染色体上膨松区（活化基因区）位 置和数量的变化。,果蝇唾液腺多线染色体膨松区的变化,膨松区,调节因素主要是非组蛋白,“染色质重组实验”表明非组蛋白参与细胞中转 录过程的调节。“组蛋白转位模型”表示其调节方式，如图示：,DNA、组蛋白和非组蛋白重组后合成的产物RNA的种类与非组蛋白的来源一致。即非组蛋白的特异性决定产物mRNA的特异性，参与基因转录的调节。,图示,非组蛋白有组织特异性且种类多，好象基因的“钥匙”，不同的基
14、因有不同的“锁”，需不同的钥匙（非组蛋白）才能打开。,第四节 细胞分化的影响因素,一、影响细胞分化的内在因素 卵细胞质 细胞核的作用 核质相互作用,（一）卵细胞质的作用,卵细胞质的作用：细胞决定，即决定细胞分化的方向。作用时间：胚胎发育早期（卵裂期）。,3,1,5,4,2,1 神经细胞质 神经细胞 2 脊索细胞质 脊髓细胞3 外胚层细胞质 表皮4 中胚层细胞质 肌肉骨5 内胚层细胞质 腺细胞及消化道上皮,蛙卵,蛙受精卵的细胞质是不均质的，这种不均质性,对胚胎的早期发育具有很大影响，在一定程度上决定细胞的早期分化,以蛙为例：,例如，将蛙受精卵卵裂早期的分裂球分离培养，只是含有灰新月物质的分裂球才
15、能正常发育。,图示,细胞核的作用,在细胞分化中，细胞核起着重要或决定性的作用。第一、遣传物质决定性状，而遗传物质位于细胞核内。第二、从全能细胞 多能细胞 单能细胞，是细胞核内基因选择性表达的结果。核分化（基因选择表达）时间：晚原肠胚（如蛙）。核的作用：基因选择性表达，使细胞结构和功能分化。,核质相互作用,一方面细胞核中的基因对细胞质的代谢起调节作用；另一方面细胞质对核内基因的活性有控制作用；因此，核质的作用是相互的，紧密联系着的，共同影响着细胞分化。,1、外环境影响细胞决定2、细胞相互作用诱导细胞分化3、激素对细胞分化的作用,（二）影响细胞分化的外在因素,例一、嵌合体实验 将两细胞期的小鼠胚胎
16、合并，如果其中一个标记胚胎植于另一个胚胎中间，则标记胚胎形成内细胞团，未标记的胚胎形成滋养外胚层；反之则标记胚胎形成滋养外胚层，未标记的胚胎形成内细胞团。表明哺乳动物早期胚胎细胞的决定，与细胞所在的环境有关。覆盖在胚胎表面的细胞总是形成滋养外胚层，能分泌蛋白酶将母体子宫内膜溶解，胚胎植入母体子宫壁获取营养；内部细胞则发育成为内细胞团，将来形成胚体。,1、外环境影响细胞决定,滋养外胚层,内细胞团,例二、畸胎瘤的形成,受精卵正常的发育环境是子宫，在任何其它环境将不能正常发育，畸胎瘤就是在异常环境下形成的一种畸胎，即动物的卵细胞偶尔可以未经排卵就被激活，在卵巢中进行异位发育，这时细胞的增殖和分化失控
17、，已分化的毛发、牙、骨、腺上皮等和未分化的干细胞杂乱聚集成无组织的肿块，称畸胎瘤（teratoma）。表明环境影响早期胚胎细胞的决定和分化。,例三、畸胎癌细胞移植实验 将畸胎癌细胞植于小鼠的正常发育的囊胚腔中，最终发育成一个正常的小鼠。将正常发育的胚胎细胞移植入肾或睾丸中，形成畸胎瘤。表明环境影响细胞分化。实验也证明畸胎癌细胞可逆转为正常细胞，说明癌细胞的发生可能有两种观点：基因突变引起增殖失控；基因调控失误引起增殖失控。,图示,2、细胞相互作用诱导细胞分化,胚胎诱导是胚胎形成中有序分化的重要因素。能对其它细胞起诱导作用的细胞称诱导者（inductor），接受诱导的组织或细胞称为反应者。,胚胎
18、诱导（embryonic induction）在胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近的另一部分细胞产生影响，并决定其分化方向的作用称为胚胎诱导。,（1）胚胎诱导,例一、外凸原肠胚实验,说明外胚层分化为神经板需要脊索中胚层的诱导。,外胚层,胚孔背唇(外凸),高渗溶液,例二、背唇移植实验,说明脊索中胚层诱导外胚层分化为神经组织,移植背唇到另一个原肠胚,胚胎诱导分为三级：初级诱导：如脊索中胚层诱导其表面的外胚层发育神经板；次级诱导：如神经板卷成神经管后，前端膨大成原脑，其两侧突出的 视杯再诱导其上方的外胚层形成晶状体，为次级诱导；三级诱导：晶状体再诱导其表面的外胚层形成角膜，为三级诱导。,图示,诱导者的
19、化学性质 诱导者是某种特异性蛋白质。每种组织的细胞都有其特异性的蛋白质。这是因为在组织分化过程中有些基因被激活，有些基因被阻遏，而表现出组织特异性。这些基因的激活、组织特异性蛋白质合成的起始与不同胚层细胞的相互作用有关。诱导者的作用性质 是为反应者提供打开基因的触发性的信息或者是激活基因转录，以指导组织特异性蛋白质合成。,3、激素对细胞分化的作用,前述的卵细胞质、外环境和胚胎诱导对细胞分化的作用是：在胚胎发育的早期。近距离的作用。激素对细胞分化的作用则是：在胚胎发育晚期或胚后发育中。远距离细胞之间也有相互作用。如甲状腺素可引起蝌蚪变态；性激素刺激第二性征的出现。激素分肽类：与膜受体结合 第二信
20、使调节基因活动 甾类：与胞内受体结合 调节基因活动,第五节 细胞分化与恶性变,癌症是细胞性疾病，癌细胞来源于机体的正常细胞，当正常细胞转化为癌细胞后，不论形态、功能、代谢增殖都会发生深刻的变化。一、肿瘤细胞的增殖特征：癌细胞是指那些恶性增殖、并具有侵袭性和广泛转移能力的肿瘤细胞。肿瘤的增殖具有三个基本特征：、恶性增殖、侵袭性、转移性,二、肿瘤细胞的分化 癌细胞是由正常细胞转化而来，表现为去分化或无序分化，分化程度与恶性程度成反比。三、癌细胞的逆转与诱导分化,思考题,1、解释并区别下列名词：细胞分化/细胞决定 管家蛋白/奢侈蛋白 胚胎干细胞/成体干细胞 全能干细胞/多能干细胞/单能干细胞 胚胎诱导/诱导者/反应者2、细胞分化的影响因素有哪些？3、什么是细胞的全能性，如何证明已分化体细胞的全能性？4、畸胎癌的产生及畸胎癌干细胞的诱导分化说明了什么？5、什么是细胞分化？为什么说细胞分化是基因选择性表达的结果？,
