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1、第五章 细胞通信,Cell communication,5.1 细胞通讯的基本特征 5.2 信号分子 5.3 受体 5.4 cAMP 信号途径 5.5 磷脂酰肌醇信号途径 5.6 酶联受体信号转导 5.7 信号的整合与终止,5.1细胞通讯的基本特征,一般过程 识别：信号分子+受体蛋白 信号传递,5.1.1 细胞通讯的一般过程和所引起的反应,概念：细胞通讯(cell communication)是细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制，对环境作出综合反应的细胞行为。,细胞对胞外信号组合的反应决定细胞的命运,特征1：相同的信号可产生不同的反应，如乙酰胆碱可引起骨骼肌收缩，心肌收
2、缩频率降低，唾液腺细胞分泌。特征2：不同的信号可产生相同的效应，如肾上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。,引起的反应,酶活性的变化基因表达的变化 细胞骨架构型 通透性的变化 DNA合成活性的变化 细胞死亡程序的变化等,Cell signaling,Cell signaling can affect virtually every aspect of cell structure and function:,On one hand:an understanding of cell signaling requires knowledge about other types of cellula
3、r activity.,On the other hand:insights into cell signaling can tie together a variety of seemingly independent cellular activities.,6,细胞通讯的速率,5.1.2 细胞通讯的方式和特点,靠细胞的直接接触：如间隙连接胞间连丝，精卵细胞融合,通过细胞外信号分子：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体,靠细胞与细胞外基质结合,8,细胞通讯的途径和方式,信号分子的合成。信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中。信号分子向靶细胞运输。,细胞通讯的基本过程：,
4、靶细胞对信号分子的识别和检测。细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。,答:都是关于细胞通讯的基本概念，但二者的涵义是不同的，前者强调信号的释放与传递，包括细胞通讯的前三个过程:信号分子的合成:一般的细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信号分子的主要来源。信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中:这是一个相当复杂的过程，特别是蛋白类的信号分子，要经过内膜系统的合成、加工、分选和分泌，最后释放到细胞外。信号分子向靶细胞运输:运输的方式有很多种，但主要是通过血液循环系统运送到靶细胞。信号转导强调
5、信号的接受与放大，包括细胞通讯的后三步:靶细胞对信号分子的识别和检测:主要通过位于细胞质膜或细胞内受体蛋白的选择性的识别和结合。细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。,比较信号传导(cell signalling)与信号转导(signal transduction)的差别,化学分子 非营养物 非能源物质 非结构物质 不是酶 主要是用来在细间和细胞内传递信息,5.2.1 信号分子及类型,概念:,类型:,激素(hormone)介导内分泌信号传导概念：激素是由内分泌细胞(肾上腺、睾丸、卵巢、甲
6、状腺等)合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素.,参与细胞通讯的激素有三种类型:蛋白与肽类激素：占80%，水溶性，与质膜受体结合类固醇激素：作用于细胞内受体氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而来的小分子激素，可与质 膜受体（肾上腺素）和胞内受体作用(甲状腺素）。,局部化学介质与旁分泌(paracrine)信号传导 细胞分泌化学介质(local chemical mediator)到细胞外液中作用于邻近靶细胞，距离较短。如生长因子。,自分泌与自分泌信号传导 是指细胞对自身产生的物质发生反应,常见于病理条件下,如肝细胞合成的释放生长因子,可以刺激自身。受伤细胞也可自分泌。这种信号中最主要
7、的一类是前列腺素(prostaglandins,PG)。,神经递质是由神经细胞分泌到突触(synapses)中的信号分子 它们在进入靶细胞之前，突触必需同靶细胞挨得很近很近 为了引起邻近靶细胞的反应，还必需产生电信号。神经递质仅作用于相连接的靶细胞。,乙酰胆碱和-氨基丁酸是典型的神经末梢分泌的神经递质；作用时间短、速度快、部位精确、维持时间短、与受体亲和力低。,细胞表面受体细胞内受体,信号分子类型？,亲水性,脂溶性,气体分子,一般特性概念：与配体结合并产生特定效应的蛋白质统称为受体。被信息分子识别并传递信息的蛋白质称为信号分子受体。按存在部位分：膜受体 胞内受体膜受体的主要功能是:识别结合、传
8、递信息,位置：位于胞质或细胞核中信号分子：是疏水性的激素，如甾类激素受体与信号分子结合后作为基因调控蛋白。,两个不同的结构域:与DNA结合的结构域 激活基因转录的N端结构域,两个结合位点:与配体结合的位点（C端）与抑制蛋白结合的位点,主要类型,离子通道偶联受体(ion-channel linked receptor),G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor),酶联受体(enzyme-linked receptor),21,三种类型的表面受体,见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应,多为数个亚基组成的寡聚体蛋白，受体本身是受体，也是离子通道。如乙酰胆碱样受体
9、,存在于骨骼肌细胞和鱼的放电器官，通道打开，Na+通过质膜进入细胞，引起细胞去极化，引起肌肉收缩。,1.动作电位到达突触末端，引起暂时性去极化；2.去极化打开了电位闸门钙离子通道，钙离子进入突触球；3.钙离子浓度提高诱导神经递质分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神经递质；5.神经递质到达突触后细胞表面受体；6.神经递质与受体结合，促使通道打开；7.离子进入细胞，产生动作电位，引起肌肉收缩。,7次跨膜受体+三体G蛋白=偶联,配体与受体结合激活G蛋白,激活G蛋白激活效应物,效应物产生第二信使,这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关,内源酶促活性受体(catalytic receptor）：受体蛋白既是
10、受体又是酶，一旦被配体激活后即具有酶活性并将信号放大。如受体酪氨酸激酶,非内源酶促活性受体(catalytic receptor）：受体蛋白本身不是酶，但一旦被配体激活后能与激酶结合并将信号放大。如酪氨酸激酶偶联受体,信号识别与转换：膜机器鉴别器(discriminator):又称分辨部,即识别部位或调节亚基。转换器(transducer):又称传导部,将分辨部接受的信号转换为蛋白质构型的变化,传给效应部。效应器(effector)又称催化部,是朝向细胞质的部分。一般具有酶的活性,如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶等。,表面受体跨膜方式多亚单位跨膜家族7次跨膜家族单次跨膜受体家族,细胞内两种信号分子
11、开关（molecular swithes）,Phosphorylation and dephosphorylation via protein kinases and phosphatases.Thereby stimulating or inhibiting the activities,GAPs inactivate G-protein;GEFs activates G-protein;GDIs(guanine nucleotide-dissociation inhibitors)maintain the G-protein inactive.,29,信号转导与蛋白质活性,30,Signa
12、ling cascade,受体的作用特性,专一性专一性：受体与配体结合具有特异性,不受其它信息分子的干扰。受体交叉(receptor crossover)胰岛素受体除结合胰岛素外,还可以同胰岛素样生长因子结合。糖皮质(激)素受体除同糖皮质(激)素结合以外,还可同其它甾类激素结合。,高亲和力：受体与配体结合的能力称为亲和力饱和性:即有限的结合能力可逆性:配体与受体的结合是可逆的 特定的组织定位:受体的分布、种类和数量均随组织的不同而不同。,G蛋白偶联系统膜结合机器特点:系统由三个部分组成:7次跨膜的受体 三体的G蛋白 效应物(酶)产生第二信使,5.2 G蛋白偶联受体及信号转导,定义：G蛋白，即G
13、TP结合蛋白(GTP binding protein)，能与GTP或GDP结合，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动。,5.2.1 G蛋白的结构与功能,组成:分为三体G蛋白和单体G蛋白三体G蛋白由、三亚基组成；与两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开,功能位点:亚基具有三个功能位点：GTP/GDP结合位点具鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解GTP成GDPADP-核糖化位点,激活型:Gs+Rs 由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。抑制型:Gi+Ri 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制
14、型的G蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性。,激活型受体(Stimulate Receptor,Rs)肾上腺素(型)受体,胰高血糖素受体等 此类受体都是7次跨膜的膜整合蛋白。激活型的G-蛋白（Gs）:将受体接收的信号传递给腺苷酸环化酶，使该酶激活。效应物:腺苷酸环化酶 AC,抑制型的系统组成,抑制型受体(Inhibite Receptor,Ri)抑制型的受体(Ri)通过Gi抑制腺苷酸环化酶的活性,降低膜内cAMP的水平。抑制型G蛋白(Gi-proteins)抑制型的GTP结合蛋白传递抑制型信号,降低腺苷酸环化酶的活性。效应物腺苷酸环化酶,G蛋白循环主要与3种蛋白相关,GDI（鸟苷解离抑制蛋白）:抑制G
15、DP解离,GAP（GTPase激活蛋白）:促进GTP水解GDP,GEF（鸟苷交换因子）:将GDP换成GTP,G蛋白偶联受体介导：PKA信号途径和磷脂酰肌醇信号途径,G蛋白循环,G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开,G蛋白可调节K+离子通道，调节心率,乙酰胆碱与受体结合，促使亚基与分离,作为配体与配体闸门K+离子通道结合,通道随亚基的失活而关闭,该系统的信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联系统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A（PKA）进行信号的放大，故将此途径称为PKA信号转导系统。,系统组成三部分组成:表面受体G蛋白效应物,5.2.2 G蛋白介导PKA系统(protein kin
16、ase A system，PKA)的信号转导机理,效应物：腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，简称AC)第二信使:cAMP,G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理,腺苷酸环化酶：是12次跨膜整合蛋白，在Mg2+或Mn2+作用下能够将ATP转变成cAMP引起细胞的信号应答，因此，AC是G蛋白偶联系统中的效应物,腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP,激活型和抑制型cAMP信号途径,cAMP激活蛋白激酶A,蛋白激酶A与底物磷酸化,蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMP dependent protein kinase A)是
17、由四个亚基组成的四聚体，2个调节亚基，2个催化亚基,蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能:,细胞质中存在很多PKA的底物，激活不同的底物可产生不同的效应,PKA在肝细胞中激活磷酸化酶激酶，1S钟内启动糖原分解；如激活糖原合成酶，则抑制糖原合成,在分泌细胞中可以作用于细胞核中基因调控蛋白促进基因的转录,肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答,肾上腺素+肾上腺素受体胰高血糖素+胰高血糖素受体,在细胞质中进行糖原分解活动在细胞核中启动基因表达，促使糖异生,激素G蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶（AC)cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A,基因调控蛋白基因转录,磷酸化酶激酶的激活糖原分解,蛋白激酶A的功能：蛋白
18、激酶A的细胞质功能:糖原分解 蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达，促 使糖异生,cAMP信号途径反应链及功能：,如何维持血糖的浓度,胰高血糖素导致细胞分解糖原，促使血液中葡萄糖浓度增加,胰岛素促使肝细胞、脂肪细胞和肌细胞对葡萄糖的吸收,霍乱毒素：是霍乱弧形菌侵入肠道，导致Gs蛋白亚基核糖化，使亚基失去GTPase活性,抑制GTP水解，亚基持续激活AC，产生大量的cAMP，从而导致小肠细胞释放大量Na+和水到肠腔，引起腹泻。,百日咳毒素：导致Gi蛋白亚基核糖化，阻止了亚基的上的GDP被GTP取代，使其失去对AC的抑制作用，其结果也是使cAMP大量增加。引起大量的体液进入肺，导致严重的咳嗽。,信
19、号的终止：解铃还需系铃人,通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用,通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5-AMP；,G蛋白偶联受体系统的一种。也称为PKC(Protein kinase C)信号传递系统。信号分子与受体结合，激活G蛋白，从而激活磷脂酶C（PLc）,分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成DAG和IP3，又该通路也称IP3、DAG、是信号转导系统中的双信使系统。,5.2.3 PKC系统(protein kinase C system),系统组成与信号分子 系统组成受体、G蛋白、效应物（PLc）信号分子各种激素、
20、神经递质和一些局部介质：,第二信使的产生类型:IP3、DAG、Ca2+。产生过程：1.磷脂酶C（PLc）的激活；2.IP3/DAG的生成；3.Ca2+的释放,Ca2+从何处释放？如何释放？,IP3开启胞内IP3配体闸位Ca2+通道：Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，CaM将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。,DAG和Ca2+激活PKC：PKC位于细胞质，Ca2+浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化。,由PKC导致的信号放大作用,PKC是钙和磷脂依赖性酶，它的激活需有Ca2+、DAG和脂的存在。无活性时存在于细胞质中，只有结合在膜上才有活性。,PIP2水解释放出的DAG是水不溶的(
21、非极性的)，一直停留在质膜上。一旦IP3动员释放了Ca2+,DAG在 Ca2+和磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)的存在下使PKC结合到质膜上并使之激活,蛋白激酶C的作用：对糖代谢的控制 对细胞分化的控制 参与基因表达调控 此外，有人认为PKC能够催化未被其他激酶催化的蛋白,肾上腺素+肾上腺素受体,胰高血糖素素+胰高血糖素素受体,激活AC PKA途径激活PKA,肾上腺素+肾上腺素受体,激活PLCPKC途径激活PKC,抑制糖原的合成促进糖原分解,蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径,MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，可促进基因转录，导致细胞生长、分化、代谢等,PKC在细胞生
22、长、分化、代谢及转录激活方面起重要作用,“双信使系统”反应链：胞外信号分子G-蛋白偶联受体G-蛋白 IP3胞内Ca2+浓度升高Ca2+结合蛋白(CaM)细胞反应 磷脂酶C(PLC)DAG 激活PKC蛋白磷酸化,磷脂酰肌醇或PKC信号通路,第二信使Ca2+(calcium ions)的作用：参与细胞分裂、细胞分泌、内吞、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等,细胞中Ca2+浓度及其控制：由运输泵和离子通道蛋白控制质膜上的Ca2+泵和Na+/Ca2+泵、ER膜上的钙泵、线粒体上的钙泵维持Ca2+低浓度；通过质膜上和ER膜上的离子通道蛋白使胞质Ca2+浓度升高ER膜上有IP3受体钙离子通道和莱恩素受体钙
23、离子通道,Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用,CaM-蛋白激酶的激活,信号的终止,DAG信号的解除 被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作 用合成磷脂肌醇(PI)。DAG 被DAG 酯酶水解生成单脂酰甘油,再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。,IP3被水解成IP2；IP3被ATP磷酸化IP4。,胞质溶胶中IP3的命运,Ca2+信号的解除 Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。,Figure15-18Two major pathways by which G-protein-linked cell-surface
24、 receptors generate small intracellular mediators.In both cases the binding of an extracellular ligand alters the conformation of the cytoplasmic domain of the receptor,causing it to bind to a G protein that activates(or inactivates)a plasma membrane enzyme.In the cyclic AMP(cAMP)pathway the enzyme
25、directly produces cyclic AMP.In the Ca2+pathway the enzyme produces a soluble mediator(inositol trisphosphate)that releases Ca2+from the endoplasmic reticulum.,5.3 酶联受体信号转导(signaling via enzyme-linked receptor)5.3.1 鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP特点:受体本身就是鸟苷酸环化酶（GC)；此途径中的第二信使是cGMP。,鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP,受体的结构细胞内有两种形式
26、的鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC):与细胞膜结合的膜结合型GC；胞浆可溶型GC。,与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶,cGMP的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶G，简称为PKG。心房肽（ANF)激素在血压升高时刺激肾分泌钠离子和水，诱导血管平滑肌细胞收缩，降低血压。,PKG(cGMP dependent protein kinase),5.3.2 受体酪氨酸激酶/Ras途径受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptor tyrosine kinase)受体的结构特点及类型 结构特点：细胞外结构域、单次跨膜螺旋区、细胞内结构域。,几种主要的酪氨酸激酶受体,类型,73,酪氨酸
27、蛋白激酶的激活,74,表皮生长因子受体,?,胰岛素受体与配体结合反应,酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用,77,EFG受体激活,Ras 蛋白的激活,Ras蛋白的活性调节,Ras蛋白的激活,！EGF与EGF受体结合！受体二聚化并致胞质域Try磷酸化！磷酸位点与GRB2的SH2结构域结合！GRB2蛋白通过SH3结构域与SOS蛋白结合并激活SOS！激活的SOS与Ras结合并让带上ATP而具有活性！激活的Ras结合Raf（MAPKKK)从而激活MAPKKK！MAPKKK磷酸化MEK(MAPKK)！MAPKK磷酸化MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）！MAPK入核作用于转录因子,酪氨酸磷酸化的I
28、RS在激活信号转导途径中的作用,Ras信号的级联放大,Ras 蛋白信息传递途径,Ras是原癌基因的表达产物（单体G蛋白，相当于分子开关）；介导：细胞外信号受体RasRafMAPKKK MAPKK(MEK)MAPK，转录因子激活靶基因细胞应答和效应。该通路与EGF受体有关，并且有SOS和Ras蛋白参与。,5.4 其它信号转导途径5.4.1 NO的细胞信使作用 体内NO来源NO合酶(nitric oxide synthase)催化精氨酸生成NO,NO的信使作用,5.4.2 细胞与ECM相互作用引起的信号 粘着斑与信号转导,粘着斑的形成及其功能示意图,5.5 信号的整合、调节与终止,89,信号的整合
29、,信号转导途径的趋同,信号趋异(divergence),信号途径间的串话(crosstalk),93,信号的窜扰,5.5.2 信号终止(termination)与受体钝化(desensitization)信号分子水解 受体钝化(receptor desensitization)受体减量调节(receptor down-regulation)磷酸化酶的去磷酸化使蛋白失活,通过受体-配体内吞解除信号作用,思考题：1.比较信号传导(cell signalling)与信号转导(signal transduction)的差别。2.比较激活型与抑制型G蛋白偶联系统的共同点和差异。3.EGF是怎样通过Ras进行信号级联放大的?4.受体酪氨酸激酶是如何被激活的?5.简述PKA、PKC信号通路的过程。,
