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1、临床 常用药理学知识学习,南京中医药大学附属医院麻醉科周玉弟,抗生素,教学目的1、掌握抗菌药物的基本概念2、掌握抗菌药物的作用机制3、了解耐药性产生的机制及交叉耐药的概念。,抗生素,1：分类2：几个重要概念3：抗菌机制4：耐药机制5：临床应用原则6：PK-PD7：注意事项,分类,1、内酰胺类抗生素2、喹诺酮类、磺胺类及硝基呋喃类等合成抗菌药3、大环内酯类与多肽类抗生素4、氨基甙类抗生素5、四环素类与氯霉素类广谱抗生素,作用性质分为四大类型,*第一类为繁殖期杀菌药（），如-内酰胺类抗生素；*第二类为静止期杀菌药（），如氨基苷、多粘菌素类*第三类为快速抑菌药（），如四环素、大环内酯类；*第四类为慢
2、速抑菌药（），如磺胺类药物等,联合应用的四种效果：,*产生协同（+）*拮抗（+）*相加（+）*无关或相加（+）,重要概念,1：最低抑菌浓度（MIC）是指药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度(测定)2:最低杀菌浓度（MBC）是指药物能杀灭培养基内细菌生长的最低浓度(衡量)3:抗菌后效应（PAE）抗菌药在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,，,抗菌药物合理应用原则,大家共同参阅抗菌药物临床应用指导原则,耐药机制,产生抗药性的机理（生物化学表现）1、产生灭活酶：水解酶和钝化酶。水解酶：如-内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）
3、：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上 使药物失活。,2、降低外膜的通透性：使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药3、细菌体内抗菌药作用的原始靶位结构的改变（1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构 改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,4、耐药基因的转移：获得耐药性可由基因突变而产生，并能垂直传递下一代。1、接合2、转导3、转化,第一类：时间依赖杀菌剂,-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)
4、，克林和大环、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,第二类：浓度依赖杀菌药物,持续后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,第三类：与时间有关但t 1/2 or PAE 长,头孢曲松t 1/2 8h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据,注意事项,青霉素类：(1)无论采用何种给药途径，须先做青霉素皮肤试验。(2)过敏性休克一旦发生，立即给患者注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上
5、腺皮质激素等抗休克治疗。(3)全身应用大剂量青霉素可引起中枢神经系统反应(青霉素脑病)。(4)青霉素不用于鞘内注射。本类药物在碱性溶液中易失活。(5)青霉素钾盐不可快速静脉注射。,头孢类,(1)禁用于任何一种头孢菌素抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。(2)用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素、青霉素类或其他药物的过敏史。(3)本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。(4)氨基糖苷类和第1代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性。(5)头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防
6、出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含乙醇饮料。,碳青霉烯类抗生素,(1)禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。(2)本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。(3)原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。(4)肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。,氨基糖苷类抗生素,(1)对氨基糖苷类过敏的患者禁用。(2)任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能(尿常规、血尿素氮
7、、血肌酐)，严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。(3)门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。(4)肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能个体化给药。(5)新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。(6)妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。(7)本类药物不宜与肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。(8)本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。,大环内酯类抗生素,(1)禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。(2)红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用
8、，以免引起心脏不良反应。(3)肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。(4)肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。(5)妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。(6)乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入0.9氯化钠注射液或5葡萄糖注射液中，药物浓度不宜超过0.10.5，缓慢静脉滴注。,氟喹诺酮类,(1)对氟喹诺酮类药物过敏的患者禁用。(2)18岁以下未成年患者避免使用本类药物。(3)制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用。(4)妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物。(5)本类药物不宜用于有癫痫或其他中
9、枢神经系统基础疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药。(6)本类药物可能引起皮肤光敏反应、关节病变、肌腱断裂等，并偶可引起心电图QT间期延长等，用药期间应注意观察。(7)胃肠道反应：主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。(8)可产生结晶尿，尤其在碱性尿中更易发生。(9)大剂量或长期应用易致肝损害。,磺胺类药,(1)禁用于对任何一种磺胺类药物过敏以及对呋塞米、矾类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制剂过敏的患者。(2)过敏体质及对其他药物有过敏史的患者应尽量避免使用本类药物。(3)可致粒细胞减少、血小板减少及再生障碍性贫血，用药期间定期检查血常规。(4)本
10、类药物可致肝损害，肝病患者应避免使用本类药物。(5)泌尿系统损害，多饮水，保持充分尿量，以防结晶尿的发生；必要碱化尿液。(6)本类药物可引起脑性胆红素脑病，因此禁用于新生儿及2月龄以下婴儿。(7)妊娠期、哺乳期患者应避免用本类药物。,林可霉素和克林霉素,(1)禁用于对林可霉素或克林霉素过敏的患者。(2)使用本类药物时，应注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。(3)本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。(4)有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时，偶可出现尿潴留。(5)本类药物不推荐用于新生儿。(6)妊娠期患者确有指征时方可慎用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。(7)肝
11、功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。(8)静脉制剂应缓慢滴注，不可静脉注射。,糖肽类抗生素,(1)禁用于对万古霉素或去甲万古霉素过敏的患者。(2)不宜用于：预防用药；MRSA带菌者；粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；局部用药。(3)本类药物具一定肾、耳毒性。(4)疗程一般不超过14天。(5)万古霉素属妊娠期用药C类，妊娠期患者应避免应用。(6)应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。(7)与麻醉药合用时，可能引起血压下降。,四环素类抗生素,(1)禁用于对四环素类过敏的患者。(2)妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。(3)哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。(4)已有肾功能损害者应避免
12、用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。(5)四环素类可致肝损害，原有肝病者不宜应用。,氯霉素,(1)对氯霉素有过敏史的患者禁用本药。(2)用药期间应定期复查周围血常规，避免长疗程用药。(3)禁止与其他骨髓抑制药物合用。(4)妊娠期患者避免应用。哺乳期患者避免应用或用药期间暂停哺乳。(5)早产儿、新生儿应避免使用氯霉素。(6)肝功能减退患者避免应用本药。,抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌药,肺结核的治疗原则是早期、联用、适量、规律、全程(“十字方针”)。1“十字方针”(1)早期：应尽可能早发现和早治疗。(2)联合：联合应用多种抗结核病药物，提高杀菌力，防止产生耐药性。(3)适量：剂量适当，减
13、少不良反应和细菌耐药性的产生。(4)规则：按照化疗方案，按时、规范服药。(5)全程：必须教育患者坚持完成全疗程治疗。2化疗方案的制订与调整用药的基本原则(1)按照患者不同的病变类型选用国际和国内推荐的标准化疗方案。(2)对获得性耐药化疗方案中，至少包含有2种或2种以上未曾用过的药物。(3)切忌中途单一换药或加药，亦不可随意延长或缩短疗程。(4)治疗过程中偶尔出现一过性耐药，无须改变正在执行的化疗方案。(5)合并人类免疫缺陷病毒感染或艾滋病患者避免使用利福平。3痰结核菌阳性的患者是治疗的主要对象，痰菌阴性但病灶活动者亦应予以治疗。,异烟肼(INH，H)：主要不良反应为肝毒性，每日1次顿服。链霉素
14、(SM，S)：听力障碍、眩晕、肾功能障碍，变态反应。1次天。利福平(RFP，R)：肝毒性、胃肠道反应、变态反应。1次天，饭前2小时顿服。利福喷丁(RFT，L)：不良反应同RFP，每日1次饭前或饭后顿服。吡嗪酚胺(PZA，Z)：肝毒性、胃肠道反应、变态反应、高尿酸血症，1次天。乙胺丁醇(EMB，E)：视力障碍、视野减小。对氨基水杨酸(PAS，P)：肝毒性、胃肠道反应、变态反应。3次天。阿米卡星(AMK，丁胺卡那霉素)：不良反应同SM，1次天，肌内注射。氧氟沙星(OFLX)：肝、肾毒性，胃肠道反应，中枢神经系统反应等。1次天。左氧氟沙星(LVFX，V)：不良反应及用法同氧氟沙星。,主要不良反应和预
15、防措施,1肝功能损伤 肝损伤最常见。主要表现为转氨酶升高。2神经系统反应 可见于INH、EMB、SM。(1)INH用量过大可引起周围神经炎，加用维生素B6可预防。(2)EMB可引起球后视神经炎，早期表现为视觉模糊、色盲，一般可逆。(3)SM及AMK均可引起前庭障碍及耳聋，并损伤肾功能，故不能合用。3胃肠道反应 表现为胃肠不适、恶心、呕吐、食欲减退，甚至腹泻。4变态反应 表现为皮疹、剥脱性皮炎、血小板减少性紫癜、流感性综合征等。,NSAIDS,环氧合酶的生理学和病理学意义,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2,人们对COX-2选择性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-
16、2的关系上也有争议。研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义。COX-2还发挥着别的重要的生理作用，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。,常用的NSAIDs分类:,1、水杨酸类：阿司匹林2、苯胺类：对乙酰氨基酚3、吡唑酮类：保泰松4、吲哚乙酸类：吲哚美辛5、芳基乙酸类：双氯芬酸6、芳基丙酸类：布洛芬7、其他类：吡罗昔康和美洛昔康,NSAIDs还可分为酸类和非酸类。酸类都是高脂-水极性，蛋白结合率高（95-99以上），剂量自几毫克到几克。酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），解
17、释了其副作用容易发生在上述脏器。该类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。,酸性NSAIDs根据作用时间和强度又可分为四类：低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎痛高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康有静脉注射制剂中强度、中半衰期，如萘普生高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰期达数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重,乙酰氨基酚,非酸类NSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，pka为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，易透过血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，外周抗炎作用极弱，肾毒性和
18、胃肠道副作用小，不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药物。对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢NO产生，并可抑制COX3同工酶，对乙酰氨基酚与NSAIDs、曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要是在超量（4g/d，或合剂2g/d）使用和原有肝脏损害病人可能导致肝脏毒性。,封顶效应,NSAIDs均有封顶效应，而且止痛封顶剂量小于消炎封顶剂量，并且小于解热封顶剂量，加之酸类NSAIDs蛋白结合率高，所以不能同时使用两种NSAIDs，以免药物竞争血浆蛋白，使游离部分增
19、多，不增加止痛作用（封顶效应），反而增加副作用。但是一种药物无效，换用另外一种药物仍然可能有效。,安全性问题,从现有循证医学证据看：1、NSAIDs是一大类药物,疗效大致相同,临床安全性有差异2、NSAIDs两大主要不良反应是：胃肠严重并发症（早期出现）心血管事件（晚期出现）,从塞来昔布RCT的荟萃循证看：1、严重胃肠道事件发生率，塞来昔布显著低于传统NSAIDs2、参照下列比较对象，塞来昔布连续服用1年内不增加心血管事件发生风险：整体NSAIDs药物 萘普生、双氯芬酸或布洛芬单药比较,特殊不良反应,“阿司匹林哮喘”抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致，引起支气管痉挛，诱发哮
20、喘。肾上腺素仅能部分对抗。夷(Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症，表现严重损伤和脑病，虽少见，但可致死，宜慎用,甘露醇应用要点1、甘露醇应用可能使血压升高，故对高血压者，在用甘露醇前，可先用速尿将血容量调整后，再用甘露醇，避免不良反应产生；2、脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心衰；3、脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇。4、脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌情使用甘露醇；5、甘露醇用药后，一般无反跳现象，但对通透性极度增高者，甘露醇可能会渗入脑组织
21、而发生反跳现象。为防止反跳现象，在2次甘露醇用药期间，静脉注射1次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用；6、为达到最好疗效，用药速度十分重要，主张250ml液量宜在20min内滴入。用药后20min，颅内压开始下降，23h达高峰，其作用持续6h左右。当病人血浆渗透压330mOsm/L时，应停止使用。此时无论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用；,甘露醇,7、有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间；8、若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低
22、，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松1020毫克静脉滴注，每日12次，以上两药可同时或交替应用。,甘露醇临床应用中的注意事项,1、预防内环境紊乱应定期观察有水、电解质并及时调整，切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果；2、预防肾功能损害表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等，对原有肾功能损害者应慎用。非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测肾功能并及时处理。一旦出现急
23、性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复；3、警惕过敏反应甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死；4、注意其他不良反应给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发生惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。,心血管系统用药,大家参考心血管系统药理学大纲学习,硝酸酯类临床应用中的主要问题,-头痛-耐药性,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志.头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量.阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的
24、头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用.为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益.头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失.,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成,他汀作用机制,他汀治疗常见问题,长期使用他汀我们担心什么？肝脏损害？肌肉损害？,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关,他汀相关肝酶异常的转归及处理,肌酶升高预防与处理,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，
25、不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,激素,给药原则,冲击疗法可以突然停药；短程和中程疗法可分为治疗阶段和减量阶段；长程疗法则分为治疗、减量和维持三个阶段。,胰岛素,根据胰岛素来源分类牛胰岛素猪胰岛素人胰岛素,根据胰岛素作用时间分类,超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵 R、优泌林R、甘舒霖R中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素，NPH：诺和灵 N长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:诺和平（地特胰岛素）、来得时（甘精胰岛素）,
