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1、临床常见出凝血问题 的处理 血液科 杜遵民,前 言,血液成分异常患者围手术期处理,术前评估（1）,术前评估（2）,手术中的出血风险分级风险分组 手术类型 举例 低度 非重要器官手术，小切开术 淋巴结活检术、拔牙中度 涉及重要脏器、深部或广泛的切开术 剖腹、开胸术 高度 影响手术术效果的出血 脑外科，眼科手术，体外循环，前列腺手术,术前评估（3）,血液成分异常患者围手术期处理,一、血小板减少,ITP中国专家共识2011版提出的血小板安全阈值,血小板减少患者确需手术时处理,提高血小板数的常用方法（1）,提高血小板数的常用方法（2）,提高血小板数的常用方法（3）,二、血小板功能缺陷,应用抗血小板类药
2、物患者,三.凝血因子缺乏（1）-血友病,获得性凝血因子缺乏（2）-肝病,获得性凝血因子缺乏（2）-肝病,获得性凝血因子缺乏（3）-维生素K依赖的凝血因子缺乏,维生素K依赖的凝血因子缺乏,获得性凝血因子缺乏（4）-应用肝素,获得性凝血因子缺乏（5）-应用抗凝药物华法林,血液成分异常患者围手术期处理小结,手术后血液系统并发症的防治,一、术中和术后异常出血,术中和术后出血的诊断步骤1.确定出血是局部还是全身原因局部仅有手术部位的出血，发生快，无凝血检查异常全身多部位异常出血，凝血检查异常2.围手术期止血障碍的原因原有出血性疾病、肝病、DIC、原发性纤溶、大量输血特殊情况:病理产科、体外循环、前列腺手
3、3.止血障碍的诊断复习凝血检查和手术记录；再次寻问家族史；血小板计数、PT、CT、APTT、外周血涂片必要时FDP、D-二聚体等检测4.采取有效止血措施,临床分析,实验室检查,在临床分析之后，如为全身因素应及时采取血液标本，作有关出凝血的实验室检查，以明确出血的原因(1)筛选试验：BT、CT、APTT、血常规及外周血涂片，可以初步判断血小板、凝血和纤溶系统有无异常(2)确诊试验：根据筛选试验的结果及临床的需要，可进一步检查血小板功能、D二聚体和ELT等以确定止血与凝血异常的原因。综上所述，通过临床和实验室检查作综合分析，一般可找出手术时出血的原围,处理原则,二.围手术期血栓形成,围手术期血栓的
4、预防,围手术期血栓的治疗,妊娠与血液病,一、妊娠期血液系统的变化（1）,妊娠期血液系统的变化（2）,妊娠期血液系统的变化（3）,妊娠期血液学的特点,二、妊娠与再生障碍性贫血（AA）,妊娠并发再障少见，发生率0.51。有些病例在分娩或流产后血常规可自行恢复正常，第二次妊娠时再次复发。其发病原因可能为免疫因素。AA患者妊娠。再障使孕妇增加感染和出血的危险性，早孕阶段主张终止妊娠；中晚期妊娠，因终止妊娠同样危险，故考虑继续妊娠妊娠合并AA治疗主要是加强支持治疗，使血红蛋白保持在70g/L，妊娠期间应用环孢素、雄激素对胎儿有潜在的毒性。分娩尽量经阴通分娩，缩短第二产程。分娩后约13再障患者的病情会缓解
5、。分娩的新生儿大多正常。,三、妊娠和造血系统恶性肿瘤,近年来造血系统恶性肿瘤治疗取得很大进展，预后有了明显改善，伴发妊娠时仍是是女性生育期间第二主要死因。但治疗上要求考虑母婴双方安全；治疗取决于确诊时妊娠月份、病情危重程度及放化疗对母婴的影响等白血病各类AL伴发妊娠的相对比例为：CML 59，AML 28，ALL10，而CLL伴发妊娠极少见。妊娠对AL的发展、化疗的反应、缓解期或总体无存率无影响，而白血病可增加流产率和母体病死率。为避免孕妇病情的恶化，急性白血病患者一旦确诊应立即化疗无需年虑妊娠周数，且均按标服的化疗剂量和疗程进行治疗。APL在妊娠头3个月服用ATRA可导致特异性的视黄醛胚胎病
6、，而在妊娠中晚期服用ATRA未见胎儿界常。慢粒白血病淋巴瘤,四、妊娠与出血性疾病,1.ITP ITP易发生于育龄期妇女，且其的治疗不影响妇女的生育，所以该病合并妊娠是临床常见的问题。大多数学者认为妊娠不会使ITP恶化，但可使孕妇严重出血、自发流产、胎儿官内发育迟缓、宫内胎儿死亡和新生儿脑出血等。自然分娩：血小板数50109/L，剖腹产：血小板数80109/L在妊娠早期，若血小板50109/L，无出血倾向时，无需特殊治疗，但应密切观察；如血小板 50109/L，并有出血倾向，治疗方案同非孕时期，可予口服糖皮质激素如血小板30 x 109/L并有出血表现，临床可用大剂量激素冲击治疗。如果孕妇对激素
7、不敏感，或属激素禁忌，可考虑采用大剂量免疫球蛋白，但经此方法使血小板升高只能维持较短时间(3周左右)，所以必须注意每周给免疫球蛋白次维持；如上述治疗均无效，可考虑切脾。应避免使用细胞毒免疫抑制剂。2.遗传性凝血因子缺陷与血管性血友病血友病A和B家族史的孕妇，尽早进行产前诊断和血友病携带检测 3.DIC,五.妊娠与血栓性疾病,先兆子痫或子痫,HELLP综合征,妊娠与血栓性疾病TTP、产后PHUS,妊娠与血栓性疾病TTP、产后PHUS,妊娠与血栓性疾病,北京妇产医院统计，妊娠期深部静脉血栓形成的发生率比非孕期高49倍，发病率0.25-1.5%，多发于产后3-12天。妊娠后血液呈高凝状态，随着月份增
8、加子宫逐渐增大，并压迫血管，造成静脉回流受阻，至孕晚期，静脉血液流速几乎减慢50%，大量血液从子宫静脉注入髂内静脉阻碍股静脉血液回流，易致下肢静脉血栓。大多数血栓、栓塞发生在产后，深部静脉血栓易于脱落，栓子小时，可无症状，如栓子较大，阻塞于肺动脉的中等大小或较大分支处，可致急性肺梗死、休克或急性心衰，甚至死亡。一旦血栓发生，须立即进行抗凝、溶栓治疗；口服抗凝可致畸胎及出血，故仅可在妊娠中、晚期使用，分娩前13周时停用。对既往有血栓史及其诱因的孕妇，可给予小剂量肝素预防。肝素不能通过胎盘、不会引起胎儿出血，为为防止产时出血，分娩时停用。鼓励孕妇产前、产后多活动，及时纠正脱水，充分补足液体，尽量避
9、免感染。,DIC,55,DIC是指发生在某些严重疾病基础上,由致病因素激活凝血系统导致全身弥漫性微血管内血栓形成,继之凝血因子及血小板被大量消耗,继发纤维蛋白溶解亢进而发生的全身出血综合征。,概 述,56,诱发DIC的疾病,严重感染,创伤及手术,妊娠并发症,恶性肿瘤,休克,重症肝病,溶血反应,其他,57,DIC病因,1感染：占DIC发病的30%-40%细菌感染:革兰氏阴性菌感染(脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌)等，革兰氏阳性菌感染金黄色葡萄球菌败血症等病毒感染：流行性出血热，出疹性病毒感染（天花、水痘、麻疹），传染性单核细胞增多症，巨细胞病毒感染立克次体感染；斑疹伤寒，恙虫病其他：恶性疟疾，钩
10、端螺旋体,58,2.恶性肿瘤及血液病：占DIC发病的25%-35%。急性白血病（尤其是M3），淋巴瘤，前列腺癌，肺癌，消化道各种粘液腺癌（尤其广泛移转的晚期肿瘤），各种血栓性血小板减少性紫癜，溶血性贫血。3病理产科：占DIC发病的5%-12%。妊娠并发症：羊水栓塞，胎盘早剥、死胎滞留，感染性流产、重症妊高症、前置胎盘、先兆子宫破裂4.大手术与创伤：占DIC发病的1%-5%。富含组织因子的器官如脑、前列腺、胰腺、子宫及胎盘等，可因手术及创伤等释放组织因子，诱发DIC；,大面积烧伤，严重的复合性外伤，体外循环，胸部，盆腔等部位手术、毒蛇咬伤也易致DIC。,59,5心、肺、肾、肝等内脏疾患：肺源性心
11、脏病、紫绀型先天性心脏病、严重的心力衰竭、肝硬化、急性或亚急性肝坏死、急进性肾小球肾炎、溶血尿毒综合征、出血坏死性小肠炎、出血坏死性胰腺炎、糖尿病酸中毒、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎等结缔组织病6其他：各种原因引起的休克、输血及输液反应、中暑、肾移值后排斥反应、巨大血管瘤、药物反应及中毒等,60,血小板活化启动凝血系统,血小板血栓纤维蛋白血栓,继发性纤溶亢进,高凝状态,低凝状态,消耗血小板及凝血因子,发病机理,61,内凝途径 外凝途径,凝血活酶 生成期,凝血酶生成期,纤维蛋白 生成期,a a,aCa2+,纤维蛋白原 纤维蛋白 交联（）单体（a）纤维蛋白,凝血酶原（）,aa Ca2+PF3,
12、aa Ca2+PF3,凝血酶（a）,a,62,纤溶酶原,激肽释放酶,t-PA u-PA,内凝系统,纤溶酶,外凝系统,纤溶酶原激活过程,?,63,一、血液高凝、凝血系统被激活,（一）血管内皮细胞损伤 感染，缺氧、酸中毒，小血管炎等均可造成小血管内皮细胞广泛损伤，胶原暴露而激活因子，启动内源系统发生凝血；同时血小板粘附于受损血管壁上聚集及释放其内容物，形成白色血栓。细菌内毒素及抗原抗体复合物亦可直接激活因子。（二)组织促凝物进入血循环，启动外源性凝血系统 孕期宫腔内容物、组织损伤、肿瘤细胞破坏、溶血及血小板破坏等均具有组织促凝活性。内、外源凝血系统被启动后，在血循环中形成凝血酶，后者促进血管内凝血
13、加速发展，同时大量消耗、因子和血小板生成凝血障碍。,64,二、继发性纤维蛋白溶解亢进,凝血酶、激活的因子、受损组织及血管内皮细胞释放的激活物质以及缓激肽的释放均能促使纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶；后者为蛋白水解酶，可溶解纤维蛋白（原），使之降解为X、Y、D、E等碎片，称纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation product,FDP)。这些碎片可抗凝血酶，干扰纤维蛋白单体聚合及干扰血小板的聚集及释放，进一步加重出血。,65,纤维蛋白(原)降解产物,非交联纤维蛋白,交联纤维蛋白,纤维蛋白原,A极附属物,A极附属物,极附属物多聚体,B1-42X,Y,D,E
14、,B15-24X,Y,D,E,D-二聚体-二聚体,FDP,FgDP,66,促发因素,一、单核巨噬细胞系统和肝脏清除功能受抑 长期应用肾上腺皮质激素、脾切除、肝功能障碍等，对循环中的纤维蛋白、促凝物质、被激活的凝血因子清除障碍。二、高凝状态 血液凝固性增高，如妊娠后期，血液中凝血因子增加；或抗凝血因子减少，如抗凝血酶减少。三、纤维蛋白溶解活性降低 大量应用抗纤溶药物及大量使用肾上腺皮质激素。四、血流淤带 如血液粘稠度增加。,67,临床分型,分型,68,临床分型,一、急性型 12天发病，病情凶险，进展迅速，出血重，易发生休克。二、亚急性型 病程数天至数周，症状较重，一般无休克。三、慢性型 病程可达
15、数月，出血轻，仅有瘀点或瘀斑，高凝血期较明显。,69,临床表现,70,一、出血,71,72,73,二、休克或微循环障碍,DIC引起休克的原因：微循环血栓形成，回心血量降低；血管活性物质释放：因子及纤溶酶均可使血中激肽释放酶原转变为激肽释放酶，继而使激肽原转变为缓激肽，引起小血管张力减低，血浆渗出，使血循环量减少；出血减少了血容量。一旦休克发生又可加重DIC，形成恶性循环。肢端发冷、青紫、少尿和血压下降。以血管内皮损伤引起的DIC较为多见,74,三、微血管血栓表现,DIC的基本病理特征为微循环血管内有广泛纤维蛋白和或血小板血栓形成。各组织器官均可受累：（一）皮肤血栓栓塞 最多见，指端、趾端、鼻尖
16、、耳廓皮肤发绀，皮肤斑块状出血性坏死，干性坏死等。（二）肾血栓形成 少尿、无尿、氮质血症等急性肾功能衰竭表现最常见。（三）肺血栓形成 呼吸困难、紫绀、咯血、严重者可发生急性肺功能衰竭。（四）胃肠道血栓形成 胃肠出血、恶心、呕吐与腹痛。（五）脑血栓形成 烦燥、嗜睡、意识障碍、昏迷、惊厥、颅神经麻痹及肢体瘫痪。,75,四、微血管病性溶血,76,微血管病性溶血,微血管壁,纤维蛋白网,血小板血栓,77,DIC 实验室检查,反映微血管病性溶血的检查,反映消耗性凝血障碍的检查,反映纤溶亢进的检查,78,aa,aCa2+,纤维蛋白原 纤维蛋白单体（）（a）,凝血酶原（）,a，Ca2+，PF3,a，Ca2+，
17、PF3,凝血酶（a）,PT,APTT,79,活化的部分凝血活酶时间(APTT),反映消耗性凝血障碍的检查,血小板量和质的改变,血浆纤维蛋白原定量,：C及R:Ag测定,凝血酶原时间(PT）,凝血时间,80,一、血小板计数 100109L有诊断价值，特别是进行性降低。二、凝血时间 DIC早期，即弥散性微血栓形成期，血液处于高凝状态，血液凝固时间缩短。后期继发纤溶为主，血液呈低凝状态，凝血时间延长。三、凝血酶原时间 PT是外在凝血途径的筛选试验。DIC时因因子、和等均减少，故PT延长。超过正常对照3秒以上有意义。,81,四、部分凝血活酶时间测定(APTT）是内在凝血途径的过筛试验。除因子和XIII外
18、，任何一个凝血因子缺乏都可使APTT延长。正常3545 秒，超过正常对照10秒以上有意义。DIC高凝期APTT缩短，在消耗性低凝血期APTT延长。五、纤维蛋白原定量正常值为24g/L。DIC时被消耗，1.5g/L有意义。但在感染、妊娠、恶性肿瘤、创伤或休克等“应激”状态下，纤维蛋白原量可增加，此时所谓正常量,实际已有所降低。六、凝血酶时间（TT）反应凝血第三阶段的试验，正常1618秒，比正常对照延长3秒以上有诊断价值。DIC时纤维蛋白原减少及FDP增加，所以TT延长。,82,反映纤溶亢进的检查,纤维蛋白（原）降解产物(FDP),血浆鱼精蛋白副凝试验(3P),D-二聚体(D-dimer),组织型
19、纤溶酶原激活剂（t-PA）测定,抗凝血酶（AT）活性测定,83,一、血浆副凝固时间 DIC时凝血酶作用下形成的纤维蛋白单体与继发性纤溶形成的FDP结合形成一种可溶性复合物，当遇到鱼精蛋白或乙醇时，复合物分离，纤维蛋白单体又自行聚合成絮状物或胶状物，这种不经凝血酶作用而引起的凝聚现象称副凝。鱼精蛋白副凝试验（3P试验）见于DIC的早期。假阳性率高，局部血管内凝血亦可阳性，DIC晚期为阴性。二、FDP免疫学测定 FDP的X、Y、D、E碎片仍具有纤维蛋白原的某些抗原决定簇，故能与抗纤维蛋白原血清发生特异性抗原抗体反应。FDP的免疫学检查方法较多，以乳胶凝集试验最为快速简便，正常值10mg/L。,84
20、,反映微血管病性溶血的检查,异型或破碎红细胞增多（正常2%）,85,1）多发出血倾向2）难以原发病解释的微循环衰竭或休克3）多发性微血管栓塞的症状和体征4）抗凝治疗有效,诊断标准(1999年中华血液学学会),1.存在易引起DIC的基础疾病,2.两项以上的临床表现,3.实验室指标：同时三项以上,86,实验室指标：同时三项以上,1）血小板下降100109或进行性下降 或两项以上血小板活化产物升高（-TG，PF4，GMP-140，TXB2）,2）纤维蛋白原下降1.5g/L或进行进下降,3）3P试验阳性或FDP20mg/L或D-二聚体升高,4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态变化 APTT缩短或延长10
21、秒以上或呈动态变化,87,实验室指标：同时三项以上,5）纤溶酶原含量或活性降低,6）AT-含量或活性降低（不适用肝病）,7）F：C活性50%（肝病必需具备）,（4）疑难病例有下列一项以上异常,88,疑难病例有下列一项以上异常,1）F：C降低，vWF：Ag升高，比值,2）血浆TAT，或F1+2水平升高,3）血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复合物升高,4）血(尿)纤维蛋白肽 A水平升高,89,实验室检测可信度,凝血酶原片段F12,D-二聚体ATIII可溶性纤维蛋白多聚体纤维蛋白肽A血小板因子4FDP血小板计数鱼精蛋白试验凝血酶时间纤维蛋白原凝血酶原时间PTAPTT,90,鉴别诊断,血小板计数 减少 正常
22、正常或减少,PT 延长 轻度延长 延长,红细胞形态 破碎红细胞 正常 正常AT-活性 减低 正常 减低,鉴别点 DIC 原发性纤维蛋白 肝病 溶解亢进症,3P试验 阳性 阴性 阴性,FPA 升高 正常 正常,D-二聚体 升高 正常 正常,91,治疗,基本原则：生命支持措施(维持血容量、血压、呼吸等 生命基本参数正常)，个体化治疗病因治疗抗炎 抗栓(阻断微血栓形成)替代治疗：血小板、血浆、冷沉淀、纤维蛋白原,92,AT-与凝血因子的补充,DIC 治疗,去除病因,肝素的应用-抗凝疗法,纤溶抑制剂的应用,抗血小板功能药物,93,出血部位及程度血栓部位及程度病情缓急血流动力学状态年龄其他临床情况,切除
23、子宫抗生素控制休克补充血容量维持血压辅助通气激素？抗肿瘤治疗其他相应治疗,血小板洗涤红细胞抗凝血酶制剂新鲜冰冻血浆凝血酶原制剂冷沉淀,皮下肝素低分子量肝素抗凝血酶制剂抗血小板制剂静脉肝素？水蛭素？,-氨基己酸氨甲环酸,病因,输血,终止凝血,个体化,抑制纤溶,94,一、去除病因,病理产科,二、抗凝治疗,97,肝素治疗,主要加速抗凝血酶中和凝血酶及中和被激活的因子、等作用。适应证（明确的DIC临床和实验室依据）严重出血，DIC诱因又不能迅速降去；DIC的高凝期，或不能确定分期，可先给肝素，后用抗纤溶药及补充凝血因子，或同时应用上述几种制剂；慢性及亚急性DIC。禁忌证 颅内或脊髓内出血；伴有血管损伤
24、及新鲜创面，如消化性溃疡；蛇毒、肝病并DIC；DIC后期，以纤溶为主者。,98,原则上肝素适用于早期、以高凝为主者；应同时积极替代性输注。首次剂量 1mg/kg静脉推注，以后0.5mg/kg，每6小时静滴1次。1小时内滴完，疗程宜短，一般12天；如出血改善，血压稳定，实验室监测指标好转，肝素再减半，连用23天；再减量停药。预防DIC，剂量宜小，0.250.5mg/kg，每12小时皮下注射一次。治疗期间一般以APTT、CT进行监测，APTT延长60100、凝血时间以20分为宜，如CT 30分，提示肝素过量，应停用。如出血加重，可用鱼精蛋白静注中和肝素，一般按1:1用药，每次不超过50mg；鱼精蛋
25、白1mg可中和肝素1mg。,LMWH可替代普通肝素、有同等疗效。且具有生物利用度高、抗因子a作用强，抗凝血酶作用弱，较少引起血小板减少，抗凝作用缓和而岀血并发症少等优点，适宜DIC早期应用和预防。常用剂量75150U/Kkg。d 1mg/kg，皮下注射，连用5天。,100,其他抗凝剂,血小板聚集抑制剂 适用于病情较轻或诊断尚不十分肯定者，亦可和肝素联合应用。早期改善微循环扩充血容量，保护血管壁，疏通微循环，解除痉挛；防止红细胞和血小板聚集双密达莫（潘生丁）阿司匹林 复方丹参右旋糖酐6542AT-III.低分子右旋糖酐噻氯匹定,101,三、血液及凝血因子的补充,出血严重或以继发纤溶为主时，应适当
26、补充。输血血小板悬液；血小板100109时输纤维蛋白原，首剂2-4g,24小时内予以8-12g；每输入1g，可使血中浓度升高0.5g/L；纤维蛋白原半衰期长，一般每3天用药一次。输凝血酶原复合物或冷沉淀物；注射维生素K140mg/d，以供维生素K依赖凝血因子合成。如DIC病因未去除，可与小量肝素并用。,四、纤溶抑制剂,多数情况下纤溶抑制剂应慎用，纤溶抑制剂阻断DIC代偿机能，妨碍组织灌注恢复。以下情况可考虑应用纤溶抑制剂：DIC的基础病因及诱因已经去除或控制；有明显纤溶亢进的证据某些伴纤溶亢进的疾病(如APL、羊水栓塞、前列腺癌)DIC 晚期，严重出血患者、替代治疗无效，可在肝素抗凝基础上给以纤溶抑制剂。,103,纤溶抑制剂,五、溶栓,六、糖皮质激素,106,DIC分期、实验室、治疗总结,107,疗效标准,1.痊愈：出血、休克、脏器功能不全等DIC表现消失。低血压及紫癜等体征消失。血小板数、纤维蛋白原含量以及其它凝血相和FDP等检测结果全部恢复正常。2.显效：以上两项符合要求。3.进步：以上一项符合要求。4.无效：未达进步标准，或病情恶化或死亡者。,108,预 后,DIC死亡率50_80；病因不同，死亡率不尽相同。羊水栓塞所致DIC，死亡率80-86,预 防,DIC小结,谢谢各位！,
