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1、中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物治疗,第三军医大学附属第三医院临床药学室张 涛,中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5x109/L或预估未来48小时内 ANC将减少到0.5x109/L以下称为中性粒细胞缺乏，简称粒缺。肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞缺乏,粒缺肿瘤患者常伴发热,单次口腔温度测量38.3或温度38.0且持续时间1h称为发热，发热在粒缺肿瘤患者较为常见化疗1个周期的实体瘤患者约10-50%出现发热化疗1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热约20-30%的发热有临床感染证据常见感染部位有消化道、肺部和皮肤菌血症发生率约为10-25%，常见于粒减持续时间长或重度粒减患者(ANC 0.1
2、x109/L),Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,针对粒缺伴发热的肿瘤患者应选择适当抗菌药物，早期开始经验性治疗！,粒缺伴发热肿瘤患者的治疗,抗细菌治疗抗真菌治疗抗病毒治疗造血生长因子治疗,粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,治疗调整,治疗终点,临床评估MASCC评估,根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案,根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案,根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al.Clinical Infecti
3、ous Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺伴发热患者重度感染风险评估,粒缺伴发热患者应进行重度感染并发症风险评估,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床评估,MASCC评估,根据风险评估确定：给药方式：口服或静脉给药给药地点：院外治疗或入院治疗治疗持续时间,经验性抗细菌治疗,临床重度感染风险评估,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床案例病例简介和诊断,病史：65岁女性。以NHL化
4、疗后4个月，鼻塞、耳鸣、呼吸困难1个月入院。患者于14个月前在某医院行颈部淋巴结活检并行6个周期化疗(具体不详)。1个月前无明显诱因出现鼻塞、耳鸣、呼吸困难症状来我院就诊。诊断为NHL并鼻腔浸润、双上颌窦炎。入院后因呼吸困难行气管切开术，并相继行咽部放疗，每次2Gy，共18 次。后行全身化疗。在此期间无不良反应。于全身化疗结束的次日突然出现发热、多汗、畏寒、寒战、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸痛。查体：T38.7，BP100/70mmHg，P84/min，R19/min。精神萎靡，浅表淋巴结未扪及，颈部正中见气管套管，管腔内见少量白色黏液，颈软，双肺呼吸音强，双肺底部闻及湿性罗音。辅助检查：WBC0.
5、5109/L，N0.3109/L，L0.1109/L，RBC2.71012/L，MCV65.5fl，Hgb80g/L，Plt84109/L。大便高倍镜未见到真菌。X线胸片显示肺部感染诊断：粒细胞缺乏伴发热,如何处理？,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗低风险患者：MASCC评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 201
6、1;52(4):e56e93,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,总血量约为70mL/kg,粒缺患者感染常见致病菌,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,根据可能致病菌初始经验性治疗,粒缺伴发热,低风险,高风险,院外治疗：口服给药环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸钾,门诊观察4-2
7、4h，确保患者对初始经验性治疗可以耐受，且患者状态稳定可以出院治疗,院内静脉给药：单药治疗哌拉西林-三唑巴坦碳青霉烯类头孢他啶头孢吡肟,根据临床特征、影像学检查和/培养结果调整抗菌药物，如加抗G+药物治疗蜂窝织炎或肺炎碳青霉烯类+氨基糖苷类治疗肺炎或革兰阴 性菌血症甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染,符合院外治疗条件,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,院内静脉给药,IDSA 2002与2010指南对比,2010年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性
8、较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al.J Infect Chemother.1999;5:180-1842.Fritsche TR et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%,有效 71%,无效 29%,不明原因发热,已知病原体感染,不明原因感染,N=102,有效率,Raad II et al.Cancer
9、 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著,亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当,有效率,*P0.05 VS亚胺培南,研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当,数据来自1985-1994年7项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果,亚胺培南(n=236),亚胺培南+万古霉素(n=258),亚胺培南+阿米卡星(n=162),Raad II et al.Cancer 1998;82:244958.,高风险患者初始经验性抗细菌
10、治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,MRSA：早期加用替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素,碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗,若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物,初始经验性抗细菌治疗的调整,经验性治疗后2-4天,低风险,高风险,不明原因发热,不明原因发热,发热持续病情不稳定,入院治疗，给予广谱抗菌药物,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,退热细菌培养阴性,
11、持续给药,感染,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,治疗持续7-14天或更长,发热持续病情稳定,退热细菌培养阴性,不调整初始给药方案,持续给药,新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI检查感染加重部位菌培养、活检或引流调整药物种类或剂量加用抗真菌药物对血液动力学不稳定患者扩大抗菌药覆盖范围,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,无效,有效,不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e
12、93,简化治疗方案,经验性抗真菌治疗,覆盖耐药G菌、G+菌、厌氧菌和真菌,根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案,未能证实G+菌感染，2天后停药,低风险患者：病情稳定,高风险患者：治疗4-7天发热持续,血液动力学不稳定者,已证实的临床和/或微生物感染,给予万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者,无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定,需调整初始给药的患者及调整方案,抗细菌治疗持续时间,粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？,不明原因发热,感染引起的发热,治疗终点：ANC0.5x109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定,治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5x109/
13、L,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,发热和中性粒细胞减少经验性治疗中加用抗革兰氏阳性微生物活性药物的适应证,血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据X线摄
14、片检查确认的肺炎在最终鉴定和敏感性检测结果出来前，血培养革兰氏阳性细菌阳性临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎）任一部位的皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、或耐青霉素肺炎链球菌定植严重黏膜炎，如果已预防应用氟喹诺酮类且经验性应用头孢他啶治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,合理选择抗菌药物应符合的标准,强大的抗菌活性准确对常见病原体保持高度敏感，有良好的临床疗效良好的组织浓度足量良好的组织穿透性，在感染部位达有效浓度良好的安全性安
15、全具有良好的安全性和耐受性，且毒性低,汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。,粒缺伴发热的特殊管理,导管相关性感染的管理患者外部环境管理,粒缺患者CLABSI的治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺伴发热患者外部环境管理,手部卫生是预防院内感染传播的有效方法(A)所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离(A)接受HSCT的患者应单独一个房间(B)。接受同基因HSCT的患者病房换气频率12次/h且能高效分子空气(HEPA)过滤(A)粒减患者病房不允许摆放植物和花(A),
16、Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高针对粒缺伴发热的肿瘤患者因早期选择适当药物开始经验性治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5*109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,谢 谢！,
