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1、先天性心脏病合并 肺动脉高压的药物治疗,朱鲜阳沈阳军区总医院先心病内科,CHD-PAH流行病学,先心病发病率：0.70.8%CHD-PAH发生率：1030%,年龄每1岁：PAH发生率1.041倍sPAP 每1mmHg 右心衰发生率1.073倍,荷兰多中心成人先心病注册登记研究,6.1%间隔缺损患者合并PAHVSD：11%ASD II：8%ASD I：7%AVSD：41%,修复术后PAH发生率：3%VSD：4%ASD II：3%,Duffels et al.International Journal of Cardiology 2006,CHD-PAH流行病学：自然病史各种病因PAH患者的生存期
2、,CHDiPAHCTDHIV,1,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0,3,2,5,4,PAH患者的生存率,年,存活率：30岁：75%40岁：70%55岁：55%（Cantor报道）,iPAH：2.8年,2008年ACC/AHA成人先心病处理指南CHD-PAH分类,动力型PH与高分流量相关，对分流的减少有反应术后即刻或“反应性”PH迟发性的术后PH继发性损害导致肺静脉高压分流的逆转出现艾森曼格生理,2009年ESC 肺动脉高压指南先天性体-肺分流相关性肺动脉高压临床分类,2009年ESC 肺动脉高压指南先天性体-肺分流相关性肺动脉高压解剖学-病理生理学分类,200
3、9年ESC 肺动脉高压指南治疗策略,临床效果不佳,是,否,2009年ESC 肺动脉高压指南治疗策略,临床效果不佳,临床效果不佳,BAS（IC）和/或肺移植（I-C）,联合治疗（a-B）,ERA,+,+,+,前列环素类,5PDEI,IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级,先心病并PH手术指证,必须判断肺血管反应性的压力、血流和阻力根据特定的解剖病变和急性血管扩张试验的结果：手术前肺血管阻力小于10-14Wood，肺
4、/体循环阻力比率小于或等于2/3作为外科手术矫正的标准，但各医院有差异。,2008年ACC/AHA成人先心病处理指南,CHD合并PAH分期,双向分流期：Qp/Qs在1.01.5，肺动脉压力和阻力均明显升高，肺总阻力在10 wood单位，已不适于外科和介入治疗，但通过药物治疗后可能有外科或介入治疗机会，是目前降低肺动脉压力药物治疗的主要对象,CHD合并PAH分期,右向左分流期：（Eisenmenger期）Qp/Qs1，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证，降低肺动脉压力的药物能否延缓此部分患者的寿命甚至逆转其压力，目前尚无明确证据,Eisenmenger生理,随着时间的推移
5、，持续性的大量解剖学分流伴随着严重的血管病变，随后可能发生双向分流或者右向左为主的分流，伴随着吸氧仍无法纠正的低氧血症,2008年ACC/AHA成人先心病处理指南,Eisenmenger综合症,肺血管阻力体循环阻力肺血管阻力重度增高800dyscm-5肺血管解剖异常以-级为主关闭异常心内交通危险极大 手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为主的病人死亡，原因是右向左分流关闭使已经超负荷的右心室负荷更重,肺小血管造影,Eisenmenger 病理学,.,小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维化导致管腔狭窄或闭塞。进一步发展为不可逆的丛样病变和纤维样坏死，与特发性PAH病理表现相同,Bri
6、ckner ME.NEJM 2000;342:334,常规药物,地高辛和利尿剂 改善右心功能华法林 针对原位血栓 可延长患者寿命,地高辛,作用机制：提高心输出量 降低房性心律失常心室率建议：小剂量注意：长期治疗的有效性有待研究,利尿剂,作用机制 降低右心系统前负荷 减少静脉系统液体潴留使用方法：小剂量收益：改善患者症状注意：防止电解质紊乱,抗凝剂,作用机制 原位血栓 血液凝固和纤溶系统异常 心衰或不活动引起的静脉血栓形成目标值：或收益：可延长患者寿命,氧疗,机制：降低PVR证据来源：COPD所致PAH建议：PaO260mmHg吸氧15h/d以上用法：低流量2L/min注意：夜间吸氧不能改善Ei
7、senmengers syn预后 目前并无证据显示长期吸氧有益,肺血管扩张剂,钙阻滞剂一氧化氮（NO）PDE-5 抑制剂前列腺素类药物 ETR拮抗剂,钙阻滞剂,作用机制：平滑肌细胞增生、肥大 血管收缩选择对象 急性肺血管扩张试验（AVT）阳性IPAH效果良好 AVT阴性患者反而有害 3-4个月后应再次行AVT，仍然阳性可继续应用AVT不能预测CTD-PAH反应性，不宜使用,钙阻滞剂药物,药物种类：地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平药物选择：决定于基础心率 心率快地尔硫卓剂量：小剂量开始，逐渐加大靶剂量 地尔硫卓：60mg，tid 80-240mg，tid 硝苯吡啶缓释剂：30mg，bid 60-12
8、0mg，bid 氨氯地平：2.5mg，qd 20mg，qd 国人剂量可能偏小，以能耐受为准,一氧化氮,能选择性扩张肺血管，明显降低PAP小剂量吸入能明显改善肺血流动力学 缺点 有毒，应尽可能吸入最低浓度 需要特殊装置,前列环素类药物,代表药物：伊洛前列素雾化剂其它：依前列醇，曲前列素，贝前列素 适应证：PAH合并心力衰竭患 是级心功能唯一用药不良反应：咳嗽，面部潮红，下颌疼痛,依前列醇,半衰期：3-5min，室温溶剂可稳定8h效果 改善症状、运动耐力和血流动力学 能提高IPAH生存率 对各种PAH长期使用有效剂量 初始剂量：2-4ng/kg/min,最佳剂量：20-40ng/kg/min注意：
9、不可突然停药以免反弹,伊洛前列素雾化剂,效果 选择性作用于肺血管 改善症状，提高运动耐量，降低PVR，减少 疗效与静脉用依前列醇相当剂量：2.5-5g/次，6-9次/日,伊洛前列素治疗效果,曲前列环素,半衰期长达3个小时，常温下性质稳定可皮下注射减少患者临床事件，改善运动耐量及血流动力学剂量：起始剂量1-2ng/kg/min，逐渐增至耐受剂量20-80ng/kg/min。耐受剂量13.8ng/kg/min效果最佳副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛 部分患者因皮下给药部位疼痛（8%）而停药,贝前列素,在日本用于治疗PAH欧、美部分指南推荐用于PAH治疗与西地那非联合治疗可发挥明显作用，
10、消除西地那非耐药性，有更强的协同作用无明显不良反应特别适于血管炎合并PAH长期疗效和安全性还有待于进一步研究。用法：20g，tid，可增量至60g，tid,ET在PAH中作用,ET急性作用炎症反应血管收缩,ET慢性作用细胞增生细胞肥大纤维变性炎症反应,内皮细胞在PAH中的作用,ETR阻滞剂药物,药物 双重ETR拮抗剂：波生坦 选择性ETa受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦治疗心功能级PAH的首选药物 治疗先心病所致PAH效佳副作用：上呼吸道感染症状，鼻衄，恶心、呕吐、肝功能变化,波生坦主要特性,双重内皮素受体拮抗剂抗肥大效应抗炎症反应抗纤维化血管扩张效应 选择性作用于受累的血管床不会反射性地激活交
11、感神经系统对疾病进展的治疗具有长期的效果,Chen et al.1995;Finsnes et al.1997;Park et al.1997;Dumont et al.2001,波生坦治疗艾森曼格综合征患者的临床证据,BREATHE 5 显著改善患者的血流动力学参数 显著提高患者的6-MWD并改善WHO功能级别 不降低动脉血氧饱和度BREATHE 5 开放延伸实验 症状持续改善超过6个月 WHO功能分级持续提高超过6个月Royal Brompton 医院队列研究 PAH靶向治疗可提高ES患者的存活率 WHO FC III 的患者死亡率较高，但也有相当数量的WHO FC II 的患者死亡,波生
12、坦对左向右分流相关性PAH的证据,12 个月的单中心研究 Benza R,et al.Chest 2006 显著改善血液动力学参数，6-MWD 和WHO FC级别16周的前瞻性非对照开放性研究 Apostolopoulou SC,et al.Heart 2005改善临床症状，运动能力和血流动力学参数 2年的单中心研究 Apostolopoulou SC,et al.Heart 2007 显著改善WHO FC 级别 运动参数在最初的16周得到改善，但2年后回到基线水平,37,缺乏大规模、随机对照的研究没有关于中等PVR患者的围术期使用的探讨,塞塔生坦,选择性ET-a受体阻滞剂相关研究：STRID
13、E 1 和 STRIDE 2证实有效：IPAH，CTD-PAH，CHD-PAH注意事项 肝功能异常，发生率3-5%（100mg/d)增强华法林作用 剂量：50-100mg，qd,安贝生坦,选择性ETa受体阻滞剂相关研究：ARIES 1 and 2证实有效：IPAH，CTD-PAH，HIV-PAH剂量：5mg，qd，耐受可增至10mg，qd副作用：肝功异常：0.8-3%周围性水肿,PDE-5 抑制剂,药物：西地那非，伐地那非，他达那非作用共同点：有效降低PAP，改善症状不同点：仅他达那非抑制血管收缩，降低TNF-和IL-1表达缺点：停药可能反弹 久用可能耐药 个别男性异常勃起,西地那非,相关研究
14、：SUPER-1证实有效：IPAH，CTD-PAH CHD-PAH，CTE-PAH剂量：20mg，tid，1年后仅80mg，tid有效,他达那非,疗效和副作用与西地那非相似,伐地那非,大规模多中心临床研究正在进行初步效果良好,联合方式,序贯治疗：先A，后B同时使用：A+B研究：iloprost+sildenafil iloprost+bosentan bosentan+sildenafil 疗效：Controversial,Iloprost+Sildenafil（有效）,激酶抑制剂（研究中）,Rho激酶抑制剂 机制：抑制Rho/Rho激酶，增加NO合酶表达 药物：法舒地尔 酪氨酸激酶抑制剂 机
15、制：抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶 药物：伊马替尼 多激酶抑制剂 抑制多种细胞内和细胞表面激酶 药物：索拉非尼,先心病PH目前有限治疗,吸氧、华法林、利尿剂，钙通道阻滞剂，长期连续性使用依前列醇（epoprostenol）、口服环前列腺素类似物、口服内皮素拮抗剂、口服磷酸二酯酶抑制剂，肺或心肺联合移植,2008年ACC/AHA成人先心病处理指南,华法林用法,已广泛性用于PH患者，但缺乏随机的、对照试验支持或评价其风险。在成人艾森曼格征中，发现活体内的肺动脉血栓，与此相反的是患者异常的体外凝血功能，导致口服抗凝治疗存在争论，特别是合并出血时的状况。合并急性或慢性咯血的患者应禁忌抗凝剂治疗,2008年ACC/AHA成人先心病处理指南,Thank you!,
