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1、自身免疫性感音神经性聋(Autoimmune sensorineural hearing loss,ASNHL),卢永德中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉科,McCabe(1979)首次报告自身免疫性感音神经性聋(ASNHL)，25年来对此病研究有一定进展，确认是一种临床疾病实体；是一种可以治愈的感音神经性聋(SNHL)。对ASNHL的内耳免疫学、临床表现、诊断及治疗作一概述。,内耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位(一)1.内淋巴囊的毛细血管有孔隙，具滤过功能，血循环的抗体、病原可进入内耳。2.内淋巴囊是免疫反应的活跃部位，有淋巴管、孔隙状毛细血管、静脉；囊区含免疫活性细胞、T淋巴
2、细胞、巨噬细胞。攻击病原、免疫原。3.外、内淋巴中有免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA是免疫防御系统中的重要成份。,内耳免疫学,内耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位(二)4.分泌性IgA和淋巴细胞存在，内淋巴囊是粘膜相关淋巴组织(MALT)的一部分。内淋巴囊的免疫活性细胞可能来自鼻咽部。5.实验手术阻塞内淋巴管免疫反应，提示内淋巴囊有免疫作用。,内耳免疫学功能研究1.用小牛耳蜗抗原免疫豚鼠，1/3豚鼠检出抗耳蜗抗体，听力。小牛内耳浸出物免疫斑点试验，存在68kDa抗原，对22-58%的可疑ASNHL病人血清(抗体)起作用。还存在28kDa，30kDa，微管蛋白等抗原。2.对
3、BALB小鼠注射C57B1/6T细胞，T细胞仅在内淋巴囊内增生，其他处()。3.已证实MRL/1pr鼠的内耳中存在DNA受体，抗DNA抗体可影响血、迷路屏障的完整性SNHL。4.很多物质可作自身抗原建立SNHL动物模型：如度胶原，同种异体内耳组织等。,临床表现,ASNHL的特征1.听力减退为SNHL，少数合并传音性聋。2.双侧耳同时发病或先后发病，耳聋可为对称性，以非对称性多见。3.听力进展迅速，进行性加重，听力可波动。4.病程：数周、数月，不是几小时或几年。5.耳聋可为突发性或渐进性，也可合并眩晕、耳鸣。6.血清免疫学检查，有免疫功能障碍。必须排除药物中毒聋、外伤聋、遗传聋、老年聋、突聋、梅
4、尼埃病等。ASNHL男性多于女性。鼓膜上可出现新生血管，偶尔合并听骨关节炎及渗出性中耳炎。,ASNHL作为系统性免疫疾病的耳部表现(一)一、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)1.RA主要影响上、下肢关节，可波及中耳(听骨关节)、内耳产生传音聋、SNHL及眩晕。RA发生ASNHL占29.455%，44%双耳听力受损。2.Raut(2001)报告RA病人中60%有中、低频受损，17%有传音聋。3.Salvinell(2004)认为RA病人产生传音聋及内耳损伤，行听骨链成形术或镫骨成形术，可有助减轻感音神经性聋及传音性聋，见附图。,RA病人有a-b距,镫骨成形术和/或听
5、骨链成形术,减轻内耳液体压迫,减少炎性介质,恢复鼓膜听骨链活性,减轻感音神经性聋,减轻传音性聋,附图 镫骨成形和/或听骨链成形术可减轻感音神经性聋及传音性聋,ASNHL作为系统性免疫疾病的耳部表现(二)二、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)1.SLE为多系统疾病，颧骨皮肤潮红是特征之一。2.耳部：慢性中耳炎合并坏死性血管炎、进行性SNHL及平衡障碍，SLE病人8%-21.5%有SNHL。3.14耳颞骨病理学检查：6耳耳蜗血管、螺旋神经节及毛细胞变性，1耳内淋巴积液，1耳耳蜗骨化、膜迷路消失。,三、Wegener肉芽肿(Wegeners granu
6、lomatosis,WG)1.WG三典型症状：(1)全身血管炎；(2)呼吸道坏死性肉芽肿；(3)局灶性坏死性肾小球性肾炎。2.耳部：渗出性中耳炎、SNHL。3.WG发生SNHL机制：(1)免疫复合体沉积在耳蜗内；(2)肉芽组织压迫神经；(3)耳蜗血管炎。,四、Cogan综合征(Cogans syndrome,CS)1.CS：中青年，急性非梅毒性实质性角膜炎，内耳功能障碍。2.耳部：(1)进行性听力减退，迅速深度聋；(2)耳鸣；(3)急性眩晕发作。3.CS属IV型变态反应介导的细胞免疫反应，可能有型变态反应参与。4.淋巴细胞转化试验阳性：对内耳抗原和角膜抗原的细胞免疫反应。5.颞骨病理学：内淋巴
7、积液、浆细胞、淋巴细胞浸润、柯替氏器变性。,五、结节性多动脉炎(Polyateritis nodosa,PAN)1.PAN：全身小动脉和中等动脉炎症。2.PAN少数发生SNHL，可为唯一初发症状。3.颞骨病理：内听动脉炎，耳蜗与前庭新骨形成，耳蜗顶转机化，结构消失。,六、进行性系统性硬化(Progressive systemic sclerosis,PSS)1.PSS：慢性进行性多系统结缔组织疾病，增生性血管病变，胶原沉积。2.耳部：累及内耳和中耳，23.3%有SNHL，10%病人患咽鼓管开放症。,七、复发性多软骨炎(relapsing polychondritis,RP)1.RP：反复发生软
8、骨炎，波及耳部，鼻部、上呼吸道、周围关节的软骨结构。2.对II型胶原及IX型胶原反应的一种自身免疫疾病，在耳蜗发现II型胶原。,八、Sjogren病(Sjogrens disease,SD)1.SD三联征：(1)干性角膜结膜炎；(2)口干燥症；(3)结缔组织疾病(类风湿关节炎，RA)，50%病人患复发性唾液腺肿大。2.多发颅神经受损，包括第VIII颅神经。3.耳部25.546%发生高频SNHL，其中64%抗心脂质(anticardiolipin)抗体阳性。此外，强直性脊椎炎50%有SNHL。ASNHL还见于Crohn氏病，多发性肌炎、皮肌炎。,1.ASNHL的诊断基于临床(1)听力检查；(2)
9、特殊的实验室检查；(3)对类固醇药物治疗的有效反应，尚无一种特异性高的简单试验。2.基于对内耳抗原的反应(1)淋巴细胞移行试验(lymphocyte migration assay)(2)淋巴细胞转化试验(Lymphocyte tramsformation test,LTT)(3)间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence,IIF)(4)Western免疫印迹法(Western blot analysis,WBA)(5)非特异性血液学检查(non-specific huematological test),诊 断,一、淋巴细胞转化试验(LTT)用非精制的耳蜗组织作假
10、定抗原，需循环淋巴细胞与之反应LTT抗II型胶原反应，50%的SNHL高度敏感，但不能作常规检查二、间接免疫荧光法(IIF)筛检自身抗体：特异性(抗内耳抗原)抗体及非特异性(细胞与组织)抗体。并可测抗II型胶原抗体；预估皮质类固醇疗效。,三、Western免疫印迹法(WBA)具高特异性，敏感性低测54例进行性SNHL，35%抗耳蜗抗体阳性279例进行性SNHL，32%68kDa抗原阳性四、检测其他自身抗体抗DNA、抗心脂质、抗血管内皮、抗基底膜，抗内、外毛细胞等。抗内皮细胞抗体高达53%。WBA是可取的诊断试验。,一、免疫抑制剂(皮质类固醇、细胞毒性药物)是治疗ASNHL的主要手段。1.评估疗
11、效仍有困难(1)病例少(2)不能取内耳组织作病检(3)自身缓解与波动性 2.免疫介导的耳聋动物模型是疗效研究可靠方法；型胶原导致SNHL，用甲基强的松治疗后血管炎病变减轻，用环磷酰胺可减轻内淋巴囊炎性细胞浸润。,治 疗,二、皮质类固醇药物1.药物机制：(1)免疫抑制；(2)抗炎；(3)加速钠传输；(4)修复已破坏的血-迷路屏障的离子平衡2.确诊ASNHL后即行大剂量强的松治疗2mg/kg/d(60mg/日)2-4周。听力改善，用药至听力稳定，渐减药。注意并发症。,三、皮质类固醇+细胞毒性药物联合疗法McCabe治疗61例ASNHL：环磷酰胺强的松龙(高剂量3周)强的松龙+环磷酰胺3个月听力稳定
12、，停环磷酰胺，强的松渐减量。长期用药有危险性。需病人理解。四、ASNHL复发再现耳鸣是复发预兆。可继用细胞毒性药物。氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX 7.520mg/周)，硫唑嘌呤(agathioprine)等，常查肝、肾功能。,五、血浆除去法(plasmapheresis,PMP)ASNHL免疫抑制剂效不好PMP疗法，使血清IgG20%，见效后继用环磷膜胺/MTX+强的松龙。用费高，受限制。六、鼓室应用皮质类固醇动物实验：比较鼓室注射及静脉注射皮质类固醇经血迷路屏障内耳液药量。鼓室进入量较大。半衰期6-24小时。此法可取。,1.ASNHL一个疾病实体。系统性自身免疫疾病合并内耳损伤，促使ASNHL免疫学、病理生理学、临床研究获得发展，但抗内耳抗原产生的SNHL认识尚不足。2.ASNHL诊断：临床表现、实验室检查、免疫抑制剂治疗反应。3.ASNHL治疗：皮质类固醇及细胞毒性药物是可靠手段，是少数几种SNHL中唯一可治愈的。4.ASNHL的病因学及发病机制、检测手段、治疗方法需进一步研究。,结 语,谢谢,
