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1、自身免疫性疾病,一.概述,1.基本概念,自身免疫 autoimmunity自身免疫病 autoimmune disease,机体对自身成分发生免疫应答的现象,.而导致 的疾病状态,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些 自身抗体：,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素,自身免疫病,2.自身免疫病的基本特征,血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞,自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍,病情的转归与自身免疫应答的强度密切相
2、关,反复发作和慢性迁延,3.分类,器官特异性器官非特异性,又称全身性或系统性,器官特异性：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病 重症肌无力非器官特异性：（系统性）类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（SLE）,自身免疫病的分类,二.自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病,1.以自身抗体引起的损害,细胞或基底膜破坏功能紊乱免疫复合物沉积,自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征,Graves病、重症肌无力,SLE,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多
3、的核抗原,2.自身反应性T 细胞引起的损害：,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：,CD8+CTL 对胰岛的细胞发生免疫应答,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）：,髓鞘碱性蛋白（MBP）,多发性硬化症,三.自身免疫性疾病的发生的相关因素,1.免疫隔离部位抗原的释放：,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎,2.自身抗原发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶,多种药物 如 甲基多巴,血细胞抗原改变,如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼
4、,SLE样综合征,3.分子模拟（或交叉抗原）,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身应答,损伤,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎,4.多克隆刺激剂的旁路活化,佐剂、超抗原、丝裂原等,非特异性激活耐受状态的T细胞,提供辅助信号,活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞,超抗原,APC,APC,非自身反应T细胞克隆,自身反应T细胞克隆,超抗原激活作用,5.决定基扩展,抗原表位,优势表位隐蔽表位,初始接触时,激活免疫应答,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持
5、续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病,6.免疫忽视的突破,自身抗原（浓度太低）,自身应答性T不能激活也不能无能,激活,多克隆激活剂、CK等,损伤,7.遗传因素,补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷,MHC与疾病关联,自身免疫病与MHC的相关性,疾病 HLA型别 相对危险率强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症 DR2 4.8Graves病 DR3 3.7重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型
6、糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关 DR4 4.2,8、性别,自身免疫病与性激素的相关性,疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5,四.自身免疫病的防治原则,1.预防和控制病原体感染：,分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成,2.使用免疫抑制剂,环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂,特异性TCR受体拮抗肽,3.抗炎治疗：,皮质激素,水杨酸类,前列腺素抑制剂,补体拮抗剂,4.细胞因子调节治疗,调节Th1/Th2的平衡,5.特异性抗体治疗,抗TNF-抗体 对类风关有效,抗MHC或CD4抗体 可减缓SLE和类风关,抗独特型抗体,6.口服自身抗原,全身耐受,实验动物模型：EAE、关节炎、葡萄膜炎、重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎,人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、I型糖尿病,
