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1、药品GMP认证中SOP的制定规范及验证要求,国家药品监督管理局药品认证管理中心 梁 之 江 主任药师2002 年 8 月,制药企业的标准操作规程（SOP）或 简称为标准操作程序，是制药企业文件 系统的主要组成部分。,制定SOP的步骤,制药企业一定要根据本企业药品生产的实际，围绕GMP的要求：1、制定编制SOP的大纲；2、确定具体的SOP题目；3、组织、动员、培训人员动手编 写。,编写SOP的基本要求,编写时一定要做到：1、全面、无漏项、不重复；2、科学、实用；3、文字精练、语言简明；4、可操作性强。,编写SOP的基本要求,SOP属于标准类文件，每一个标准文件应有统一的格式文头。文头内容包括：企
2、业名称、文件名称、文件编号、制（修）定日期、审核日期、批准日期、执行日期、颁发部门、分发部门等。,文件分类,一、通用技术方面的SOP；二、生产部门的SOP；三、质量保证的SOP；四、质量控制的SOP；五、物料处理的SOP；六、工程部的SOP 七、行政管理的SOP,一、通用技术方面的SOP,1、生产操作的通用规则；2、技术部门的培训计划或培训大纲；3、技术文件的制定和处理；4、工厂垃圾的处理；5、卫生间的清洁规程；6、生产操作人员、个人清洁卫生管理程序；7、GMP管理的组织检查和部门自检；8、人员培训规程；,一、通用技术方面的SOP,9、容器的使用规程；10、生产区墙壁和地面的保养维护管理规 程
3、；11、职工体检规划；12、计量管理制度和实施办法；13、用户意见处理规程；14、退货处理规程（紧急退货处理程）；15、原料和包装材料供应厂家选择与质量 审计规程；,一、通用技术方面的SOP,16、洁具清洁卫生规程；17、地漏清洁规程；18、洗衣房工作规程；19、消毒剂和清洗剂使用规程；20、异常情况处理；21、成品药的库存和发货；22、退回成品药的处理；等等。,二、生产部的SOP,1、无菌区的出入规程；2、人员进入生产区的管理规程；3、物料进入生产区的管理过程；4、所有容器的处理；5、包糖衣的操作规程；6、标准包装线的操作规程；7、高压灭菌器的操作规程；8、灭菌物的鉴定和储存时限；,二、生产
4、部的SOP,9、标签的清点和监督；10、无菌器消毒程序；11、制粒间的清洗规程；12、无菌区的环境和人员的清洁规程；13、成品、半成品取样标准操作规程；14、粉碎机生产操作规程；15、配制指令的发布审核与领发料标准操作 程序；等等。,三、质量保证的SOP,1、质保部职责；2、取样和中间控制；3、蒸馏水和注射水的取样；4、现场巡视检查的通用规则；5、标签和说明书的检验；6、消费者投诉的处理规则；,三、质量保证的SOP,7、各生产线的检查、监督规则；8、各生产操作的检查、监督规则；9、原材料、包装材料在库管理程序；10、产品的包装规格；11、各种剂型包装生产线的监督管理规 程；等等。,四、质量控制
5、的SOP,1、质量控制通用规则；2、标准溶液配制的通用规则；3、质量控制无菌区的操作规程；4、实验室安全规则；5、实验动物的护理、使用和处理规程；6、原料、中间体和成品的处理程序；7、对批量生产中某批失败的调查和分 析；,四、质量控制的SOP,8、仪器和设备的标准的检查；9、高压灭菌器的操作规程；10、生产操作间的消毒操作规程；11、培养基配制的操作规程；12、有毒化学品使用、储存和处理的规 则；13、质检室的清洁和卫生规则；,四、质量控制的SOP,14、化验室的管理程序；15、留样观察的管理程序；16、标准品、标准溶液、菌种试剂、试液 的管理程序；17、各种剂型质量监控的标准操作规程；18、
6、原材料检验程序；19、中间体检验程序；20、成品检验程序；等等。,五、物料处理的SOP,1、中间体和成品的控制；2、仓库中原材料和包装材料的处理规 则；3、成品的储存和发放的规则；4、易燃、易爆品储存的规定；5、原辅料取样标准操作程序；,五、物料处理的SOP,6、半成品、成品取样标准操作程序；7、原材料取样标准操作程序；8、原材料出入库管理程序；9、原材料验收、化验规程；10、原材料发放、记帐规则；11、包装材料验收、检验、入库程序；,五、物料处理的SOP,12、包装材料发放、记帐规则；13、标签验收、入库、记帐程序；14、标签发放、记帐规则；15、成品验收、入库、记帐规则；16、成品销售规则
7、；等等。,六、工程部的SOP,1、测量仪器和装置的控制规程；2、空调系统的操作规程；3、空气压缩机的操作规程；4、锅炉的操作规程；5、高效过滤器控制和维修的操作规程；6、高效过滤器检漏或性能检查的规则；7、水处理器安装的操作规程；,六、工程部的SOP,8、设备维修操作规程和记录；9、无菌区控制的测试规程；10、湿粒混合机的维修和清洗规则；11、混合整粒器的维修和清洗规则；12、V-混合器的维修和清洗规则；13、包衣机的维修和清洗规则；14、洗瓶机和干燥机的维修和清洗规 则；,六、工程部的SOP,15、灭菌道的维修和清洗规程；16、标准自动联合贴签器的维修和清洗 规则；17、标准传送器的维修规则
8、；18、无菌区过滤系统的维修规则；19、粉碎机清洗和维修保养标准操作程 序；20、计量仪器的管理程序；,六、工程部的SOP,21、洁净区生产操作间清洁标准操作规 程；22、非洁净区房间清洁标准操作规程；23、容器清洁标准操作规程；24、工作服的更换、清洗、保管、使用的 管理规程；等等。,七、行政管理的SOP,1、各种规则的制定和实施；2、技术文件全部或局部变动的规则；3、产品质量档案的管理程序；4、生产、检验等各种记录的管理程序；5、定期走访用户的管理程序；,七、行政管理的SOP,6、产品退货的管理程序；7、销售记录的管理程序；8、用户意见和不良反应报告的管理程 序；9、技术人员的管理规则；等
9、等。,实例-口服固体制剂生产主要的SOP,1、进出洁净区人员更衣程序及卫生管理 操作规程；2、进出一般生产区人员更衣程序及卫生 管理操作规程；3、工作服、鞋清洗、更换管理操作规程；4、状态标志的管理操作规程；5、批号系统编制与管理操作规程；6、物料平衡管理操作规程；,口服固体制剂生产主要的SOP,7、异常情况处理规程；8、不合格品管理与处理规程；9、中间控制操作规程；10、记录填写规范管理规程；11、清洁工具的清洁与管理规程；12、容器及设备的清洁与管理规程；13、清洁剂、消毒剂的配制与使用规程；,口服固体制剂生产主要的SOP,14、地漏的清洁消毒规程；15、进风、回风装置清洁与管理规程；16
10、、洁净区的清洁卫生与使用规程；17、清场管理规程；18、成品零头管理规程；19、工段间原辅料、半成品、成品的交 接、储存与发放规程；,口服固体制剂生产主要的SOP,20、废标签管理与销毁规程；21、生产区、仓库的废弃物处理规程；22、原辅料外包装的清洁、拆除操作规 程；23、原辅料粉碎的操作规程；24、筛粉的操作规程；25、配料的操作规程；26、混合制粒的操作规程；,口服固体制剂生产主要的SOP,27、沸腾干燥的操作规程；28、烘箱干燥的操作规程；29、整粒的操作规程；30、颗粒总混的操作规程；31、淀粉浆配制的操作规程；32、HPMC液配制的操作规程；33、压片的操作规程；,口服固体制剂生产
11、主要的SOP,34、胶囊充填的操作规程；35、包衣的操作规程；36、薄膜包衣的操作规程；37、糖浆配制的操作规程；38、明胶糖浆配制的操作规程；39、HPMC包衣液配制的操作规程；40、包装操作规程；41、包装工序清场的操作规程；等等。,最终灭菌小容量注射剂主要的SOP,1、配料的操作规程；2、容器清洗及处理标准操作规程；3、滤器清洗及处理标准操作规程；4、滤膜安装处理及气泡点测定标准 操作规程；5、输药管道清洗及处理标准操作规 程；6、药液过滤标准操作规程；,最终灭菌小容量注射剂主要的SOP,7、安瓿洗涤、干燥标准操作规程；8、灌封工序标准操作规程；9、灭菌工序标准操作规程；10、灯检工序标
12、准操作规程；11、印包工序标准操作规程；12、印字机标准操作规程；13、包装机标准操作规程；,最终灭菌小容量注射剂主要的SOP,14、装箱工序标准操作规程；15、批号管理规程；16、人员净化标准操作规程；17、物料净化标准操作规程；18、生产前准备标准操作规程；19、清场标准操作规程；20、洁净室清洁卫生标准操作规程；21、洗涤液、消毒剂使用标准操作规程；,最终灭菌小容量注射剂主要的SOP,22、物料领取、使用、退料、销毁标准操 作规程；23、标签、说明书使用、领退、销毁标准 操作规程；24、废品处理标准操作规程；25、中间产品储存、交接标准操作规程；26、原始记录填写标准操作规程；27、计量
13、器具使用、校验标准操作规程；,最终灭菌小容量注射剂主要的SOP,28、pH计使用、保养、校验标准操作规程；29、电渗析器操作规程；30、离子交换器系统标准操作规程；31、多效蒸馏水器标准操作规程；32、储水及输送系统标准操作规程（纯化水）；33、储水及输送系统标准操作规程（注射用 水）；34、惰性气体操作及管理标准操作规程。,验证工作的要求,一、什么是验证工作 验证工作是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期 结果的有文件证明的一系列活动。-药品生产质量管理规范（1998年修订）第八十五条,验证工作的要求,二、验证工作的重要性 1、验证工作是药品生产质量管理规范 的重要组
14、成部分，是药品质量管理 治本的必要基础；2、验证工作是质量保证的一种手段，质量保证靠“验证”实现对GMP的承 诺。,验证工作的要求,三、我国GMP对验证的要求 我国GMP（1998年修订）对验证单独列为 一章（第七章）：第五十七条 药品生产验证应包括厂 房、设施及设备安装确认、运行确认、性 能和产品验证。,验证工作的要求,第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应 按验证方案进行验证。当影响产品质量的 主要因素，如工艺、质量控制方法、主要 原辅料、主要生产设备等发生改变时，以 及生产一定周期后，应进行再验证。,验证工作的要求,第五十九条 应根据验证对象提出验证项 目、制定验证方案，并组织实施
15、。验证工 作完成后应写出验证报告，由验证工作负 责人审核、批准。第六十条 验证过程中的数据和分析内容 以文件形式归档保存。验证文件应包括验 证方案、验证报告、评价和建议、批准人 等。,验证工作的要求,在我国药品生产质量管理规范（1998年修订）的第二十一（对生产激 素类、抗肿瘤类化学药品的设备和空气 净化系统）、三十五（对用于生产和检 验的仪器、仪表量具、衡器等）、三十 六（对生产设备）、七十一条（对工艺 用水）中对验证也提出了不同的要求。,验证工作的要求,在我国药品生产质量管理规范（1998 年修订）附录总则中，具体规定了药品生产 过程的验证内容：空气净化系统；工艺用水系统；生产工 艺及其变
16、更；设备清洗；主要原辅材料变 更。对无菌药品生产过程还提出增加：灭菌设备；药液泸过及灌封（分装）系统。,验证工作的要求,四、验证工作的方式 根据产品工艺的要求以及原辅料变更、设备工艺变更等需进行验证的规定，验证类型分为：1、前验证：在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证，是正式投产前的质量活动。,验证工作的要求,2、同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证，是在工艺实际运行过 程中所取得的数据来确立文件的依据，以 次证明某项工艺达到预定要求的活动。3、回顾性验证：以历史数据的统计分 析为基础，证实正式生产工艺条件适用性 的验证。,验证工作的要求,4、再验证：在证实已经验证状
17、态没有 发生变化而进行的验证，是一项工艺、一 个过程、一个系统、一个设备或一种材料 经过验证并在一个阶段以后进行的活动。关键工序通常需要定期进行再验证。,验证工作的要求,五、实施验证的阶段 1、预确认（鉴定阶段）予确认，也即设计确认，是对订购设 备技术指标适用性的审查及对供应商的 选定。对一切仪器、设备与检测设施进行校 正，需进行安装确认、运行确认和性能 确认。,验证工作的要求,安装确认（IQ），证实主要安装的按 照设计目的进行的。运行确认（OQ），证实安装的每个装 置能按啊预定的要求操作。性能确认（PQ），通常指模拟生产试 验。,验证工作的要求,2、工艺验证 工艺验证，也称过程验证，通常指与
18、加工产品有关的工艺过程的验证。在药品生产过程中，以下方面要验证，并要求在档案中有记录：（1）凡是对中间体或成品的质量要求及特性能造成差异的生产工序、设备、分析方法，都应作为验证的内容。,验证工作的要求,2、工艺验证（2）采用新的工艺处方和方法或对老工艺 改动时，要连续进行检测、检查，证明该 工艺符合原要求，并进行再验证，保证生 产符合质量要求的产品。（3）验证工作应按照已确定的方法进行并 有结果记录。对所有剂型产品要有足够的 数据，保证在生产工序验证中的准确性。,验证工作的要求,2、工艺验证（4）对新引进的设备仪器使用前，要验证 是否达到原设计的技术参数。（5）在同时使用数台设备生产同一批号的
19、 同一产品时，要验证几台设备是否具 有同一性能。（6）主要原材料供应渠道发生变化时，要 重点验证是否符合原制定的质量标准。,验证工作的要求,2、工艺验证（7）要经常检查各级人员是否遵守指定 的生产与质量检验规程，并验证操 作的正确性。（8）称量、测量、化验和记录设备应按 确定的方 法定时校正，并具有校正 的记录。,验证工作的要求,3、验证后的维持 为保证工艺的验证，要考虑到工艺有可 能发生重大的变化（如：设备、SOP、环境 条件或工艺装置等）。对这些变更可采取 重新验证措施，即复验证或再验证。再验证分为：定时的再验证及原料、工 序、设备发生变动后的再验证。,验证工作的要求,六、验证工作的基本程
20、序 1、建立由各有关部门组成的验证小组，验证小组由主管验证工作的企业负责 人领导。2、由各有关部门如技术、生产、质控、基建部门或验证小组提出验证项目，验证负责人批准后立项。,验证工作的要求,3、验证项目确定后，由验证小组提出 验证方案，内容为验证目的、要求、质量 标准、实施的条件、测试方法及时间安排 等，验证方案由验证负责人签署批准。4、验证方案批准后，验证小组组织实 施，并负责收集、整理数据，起草阶段性 和最终结论文件，上报审批。,验证工作的要求,5、验证结果的临时性批准 在验证书面报告审批的过程中，只要 验证实验已完成，且结果正常，验证负责 人可临时批准已验证的生产过程及产品投 入生产。因验证需要而处于待验的产品，也可 按验证结果决定可否出厂。,验证工作的要求,6、审批验证报告 验证小组组长根据各小组成员分工 写出的验证报告草案，经分析研究，写 出正式验证报告，由验证负责人签署批 准生效。7、发放验证证书。,祝大家在 GMP 认证工作中 取得优异的成绩,
