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1、第三章 烷基化反应,定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官 能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳 香的，以及许多具有各种取代基的烃基。,烃化反应：,氧原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应,第一节 氧原子上的烃化反应,一、醇的O-烃化1卤代烃为烃化剂醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应是Williamson 于1850 年发现的，称为Williamson 合成，是制备混合醚的有效方法。,反应机理,反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以是双分子的，这取决于卤代烃的结构。
2、通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。,反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解离，但能与RO-发生溶剂化作用明显地降低了RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强，可加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成碘，而有利于烃化反应。,上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需
3、的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。,单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：,非那西丁中间体,磺胺多辛(sulfamethoxine),2芳基磺酸酯为烃化剂OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。,3环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟乙基，亦称羟乙基化反
4、应。此反应一般用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而碱催化则属双分子亲核取代反应。,4烯烃为烃化剂 醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。,5其他烃化剂氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。,二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基样，可以进行O-烃化。但由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。1烃化剂 酚是一种弱酸（水的Pka=15.7，苯酚的Pka=
5、10，碳酸的一级Pka=6.4），它们可与强碱如NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。,镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达明(benzydamine)的合成:,降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进行甲基化的。,酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。,2位阻及螯合对烃化的影响 有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基可形成分子内氢键。此时若用MeINaOH 条件进行烃化反应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基
6、化有螯合作用的酚。,溶剂对烃化位置有较大影响：酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。,三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A 处进行转换反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时，常先使官能团B、C 与某些试剂反应，生成其衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步反应中保护B、C 等官能团的目的。,理想保护基的要求是：
7、引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引人手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入及脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合成提供更加巧妙的手段。,常用保护羟基方法有：1.酯化法反应后可通过碱性水解除去。2.苄醚法反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。3.四氢吡喃醚法醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在温和的酸性条件水解，保护基被除去。4三芳基甲醚保护基,第二节氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反
8、应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基更容易进行烃化反应。一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃化反应义称氨基化反应。,1.伯胺的制备,利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至180，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。,Delepine 反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的合成便采用了此反应：,胺还可以
9、用还原烃化方法制备。醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引进烃基的反应称为还原烃化反应。主要特点是没有季铵盐生成。可使用的还原剂很多，有催化氢化、金属钠加乙醇、钠汞齐和乙醇锌粉、负氢化物以及甲酸等，其中以催化氢化和甲酸最常采用。,2仲胺的制备氨或伯胺与卤代烃反应可得各种胺的混合物。如用仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，主要得仲胺，及少量叔胺。如：,仲胺也可以用还原烃化制备。伯胺与羰基化合物缩合生成Schiff 碱，再用Raney 镍或铂催化氢化，得到仲胺的收率般较好。,3叔胺的制备仲胺与卤代烃作用可得叔胺如降压药优降宁(Pargyline)中间体的合成。,二、芳香胺及杂环
10、胺的N-烃化1N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备苯胺与卤代烃反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯，芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。通过酸酐乙酰化，或苯磺酰氯磺酰化利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反应的特性，用稀酸可将得到的叔胺提出。纯芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备、先乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-烃化，水解便得。也可用还原烃化法制备。,2杂环胺的N-烃化含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例如，抗组胺药的合成。,三、氨基的保护伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应
11、。因此，在一系列合成反应中，需要将氨基保护。主要的氨基保护衍生物可分为三类：将胺质子化或整合；酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；烃基衍生物。,氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。,还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基叔丁氧羰基（简写为BOC）.,第三节 碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化：Friedel-Crafts 反应是1877 年发现的，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在环上引入烃基及酰基。引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基；催化剂主要为Lewis 酸(如三氯化铝、二氯化铁、
12、五氯化锑、三氰化硼、氯化锌、四氯化钛)和质子酸(如氟氢酸、硫酸、五氧化二磷等)；烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物可以是烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、嚎吩等。,冠状动脉扩张药派克昔林(perhexiline)中间体二苯酮的合成：冠状动脉扩张药普尼拉明(prenylamine)中间体二苯丙酸的制备：镇痛药四氢帕马丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中间体3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：,1反应机理 Friedel-Crafts 烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis 酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。,芳环上取
13、代基的反应性和定位效应,傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较,2影响因素(1)烃化剂的结构烃化剂RX的活性既决定于R 的结构，也决定于X 的性质。R 的结构如有利于RX 的极化，将有利于烃化反应的进行。因此，卤代烃、醇、醚及酯中，R 为叔烃基或苄基时，最易反应，R 为仲烃基时次之，伯烃基反应最慢，这时有必要采用更强的催化剂或反应条件，以使烃化易于进行。,(2)芳香族化合物的结构FriedelCrafts 烃化反应为亲电性取代反应。因此，当环上有给电子取代基时反应较易。烃基为给电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。,(3)催化剂催化剂的作用在于与RX 反应，生
14、成R+碳正离子，后者对苯环进攻。Lewis 酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。下面的顺序来自催化甲苯与乙酰氯反应的活性。AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 BiCl3 ZnCl2,少量,如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)中间体的合成：止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的制备:,(4)溶剂 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂：当芳烃为固体时(如萘)，可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。,二、炔烃的烃化 Lebeau 及Pi
15、con 在1913 年首先报道了乙炔钠与卤代烷在液氨中的反应，生成1-炔烃衍生物。炔氢具有微弱的酸性，以乙炔为例有关酸的酸性强弱顺序为：HCO2H（pKa=3.75）C6H5CO2H（pKa=4.2）HOAc（pKa=4.75）H2CO3（pKa1=6.4）C6H5OH（pKa=10）NaHCO3H2O（pKa=15.7）CH3OH（pKa=16）HCCH（pKa=25）NH3（pKa=34）H2C=CH2CH4。,）CH3OH（pKa=16）HCCH（pKa=25）NH3（pKa=34）H2C=CH2CH4。a.与氨基钠反应与氨基钠反应用于炔化钠的制备：RC NaNH2HC CHb.与格氏试
16、剂反应,a.与氨基钠反应b.与格氏试剂,三、烯丙位、苄位C-烃化对于具烯丙位或苄位C-H 的化合物来说，由于它们能在强碱作用下生成相应的烯丙位或苄位碳负离子，故可用不同的亲电性烃化试剂进行C-烃化反应。例如：,四、羰基化合物-位C-烃化羰基化合物-位碳上可引入烃基，这是合成许多化合物的重要方法。1活性亚甲基化合物的C-烃化亚甲基上连有吸电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大称为活性亚甲基。具有活性亚甲基的化合物很容易于醇溶液中，在醇盐存在下与卤代烃作用，发生C-烃化反应。,常见的吸电子基团的强弱顺序为：-NO2-CO-SO2-CO2Et-CN-CO2Et-SO-Ph亚甲基旁吸电子基团活性越强，
17、则亚甲基上氧 的酸性越大。常见的具有活性亚甲基的化合物有-二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈，氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、丙二腈、苄腈、脂肪硝基化合物等。,影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：(1)碱和溶剂要注意反应所用溶剂的酸性，必须选择适宜溶剂，其酸性的强度应不足以将烯醇盐或碱质子化。(2)单烃化或双烃化反应活性亚甲基上有两个活性氢原子，与卤代烃进行烃化反应时，是单烃化或是双烃化，要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定。,如镇咳药喷托维林(pentoxyverin，咳必清),中间体的合成：镇痛药哌替啶(pethidine,杜冷丁)中中间体的合成：,(3)引入烃基的次序 不同的双烃
18、基丙二酸二乙酯是合成巴比妥类安眠药的重要中间体，可由丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯与不同的卤代烃进行烃化反应制得。但两个烃基引入的次序町直接影响产品的纯度和收率。,若引入两个相同而较小的烃基，可先用等摩尔的碱和卤代烃与等摩尔的丙二酸二乙酯反应，待反应液近于中性，即表示第一步烃化完毕，蒸出生成的醇，然后再加入等摩尔的碱和卤代烃进行第二次烃化反应。若引入两个不同的烃基都是伯烃基，应先引入较大的伯烃基，后引入较小的伯烃基；若引入的两个烃基一为伯烃基一为仲烃基，则应先引入伯烃基再引入仲烃基。若引入的两个烃基都是仲烃基，使用丙二酸二乙酯进行烃化，收率很低，宜采用氰乙酸酯在乙醇钠或叔丁醇钠存在下反应。,合成苯巴
19、比妥中间体-乙基-苯基丙二酸二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合成。,(4)副反应某些仲卤烃或叔卤烃进行烃化反应时，容易发生脱卤化氢的副反应并伴有烯烃生成。当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇钠亿醇溶液中，长时间热时，可产生脱烷氧羰基的副反应。该反应是可逆反应，为了防止此副反应的发生，可采用碳酸二乙酯为溶剂。,2醛，酮、羧酸衍生物的-位C-烃化 当亚甲基旁只有一个吸电子基团存在，如醛、酮、羧酸衍生物等，如果进行-C-烃化反应，情况比较复杂，想得到高收率的-C-烃化衍生物，必须仔细控制反应条件。动力学控制条
20、件通常有利于生成较少取代的烯醇，主要原因是：夺取位阻较小的氢比夺取位阻较大的氢更快些。但在热力学控制即平衡条件下，多取代的烯醇总是占优势，碳碳双键的稳定性随取代增加而增大，因此较多取代的烯醇有较大稳定性。,醛在碱催化下，-烃化较少见，易发生碱催化羟醛缩合。酯在碱催化下的烃化需要很强的碱作催化剂，较弱的催化剂如醇钠将促进酯缩合反应。苯乙腈也较易起C-烃化反应，苯环及腈基增强了C-H 键的酸性，并令碳负离子稳定。,镇痛药美沙酮（methadone）中间体的制备：镇静催眠药格鲁米特(glutethimide)，和抗心事失常药维拉帕米(verapamil)相关中间体的合成:,3烯胺的C-烃化 醛、酮的
21、氮类似物称为亚胺，它们由醛，酮与胺缩合得到。当仲胺与醛酮在酸性催化剂存在下加热时，发生相应的缩合反应，可以除去水使反应完全，通常采用恒沸蒸馏法，缩合产物为烯胺。,烯胺的,-碳碳双键与氮原子共轭，-碳原子是亲核性的。烯胺酸化可在-碳原于上质子化，得到亚胺离子。-碳原子的亲核性可用于烃化。,五、相转移烃化反应 在有机合成中经常遇到这样的问题：两种互相不溶的试剂，如何使其达到一定的浓度并使反应能够迅速发生?通常实验室的解决办法是加入一种溶剂，将两种试剂溶解，但这样并不总是成功的，并且工业上为节约成本，最好不加溶剂，或使用成本较低的溶剂，相转移催化技术提供了解决的方法。主要原理是找到一种相转移催化剂(
22、催化量的)，可将一个反应物转入含有另一反应物的相中，使其有较高的反应速度。将这种方法用于烃化反应，有着重要意义。,采用相转移催化，可将在碱性水溶液中形成的Nu-转移到非极性(或极性较小)的溶剂相中。它有以下优点：克服溶剂化反应，不需要无水操作，又可取得如同采用非质子极性溶剂的效果；通常后处理较容易；可用碱金属氧氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠或金属钠，这在工业生产上是非常有利的；还可降低反应温度，改变反应选择性，例如O-烃化与C-烃化的比例，通过抑制副反应提高收率等。,一般Nu-都是以钠盐或钾盐存在，例NaCN，这些盐类不溶或难溶于极性很小的非质子溶剂中。反应物1-氯辛烷，加入季铵盐(Q+
23、为R4N+)，可增大Nu-在有机相中的溶解度，在这里将CN-以Q+CN形式转运到有机相中，然后与1-氯辛烷反应生成壬腈。同时生成的Q+Cl在水相或水-有机相交界，通过与水相的NaCN 交换负离子，迅速再转变为Q+CN。为了与Nu-结合形成有机离子对，季铵盐结构中的正离子部分Q+中必须有足够的碳原子数，使形成的有机离子对有较大的亲有机溶剂能力。,(85%),常用季铵盐用作相转移催化剂。季磷盐也可用作相转移催化剂。另一类相转移催化剂为冠醚。它的结构中虽无正离子，但有六个氧原子，可利用其未共用电子对与许多正离子络合，而具有如有机正离子的性质，并能溶于有机相中，相应的Nu-由于无溶剂化效应，特称为“裸”离子，其活性甚大。其他的相转移催化剂还有开链聚醚(如聚乙二醇、聚乙醇醚等)及一些杂环累醚类化合物。,相转移反应中常用的溶剂有：二氯甲烷、一氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、THF、DMsO 等。如卤代烃价格便宜，也可加入过量的卤代烃兼作溶剂。相转移催化不仅用于烃化，而且还叮用于水解、氧化、还原、消除、Wittig 反应，生成二氯卡宾等。,The End 药物合成反应技术-烷基化反应,
