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1、,使用他汀预防缺血性卒中常见问题,他汀治疗与脑出血,胆固醇与脑出血,早期流行病学研究发现存在相关:檀香山心脏计划中7,850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇水平呈负相关对69,000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇水平呈负相关MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115 mmHg时，总胆固醇水平低（小于160 mg/dL）与出血相关,1.Honolulu Heart Program:a cohort study.Lancet,2001,358:351-355.2.Lancet 1998;352:1801-1807.3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77,问题:这些早期的
2、流行病学研究存在重要设计缺陷：如未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒)未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血未能得到各种临床试验的证实,胆固醇与脑出血,荟萃分析：降低LDL-C水平，卒中风险降低,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度(%),LDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%,他汀用于卒中一级预防未增加脑出血,Adapted with permission from Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,他汀更好 安慰剂更好,*他汀 vs 常规
3、治疗,试验,危险比率(95%Cl),HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl),HR 0.90(0.65-1.22),P=.15,1.0,0.5,0.2,0.05,3.0,10.0,META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血,SPARCL研究,事后分析：卒中亚型终点结果,The SPARCL Investigators.NEJM.2006;355:549-559,SPARCL试验：9/88的脑出血发生在入选时就有脑出血的患者,入选人群出血卒中史2%，但其发生出血占整体10%,Fishers exact test;P=0.14
4、,研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：单变量回归模型：基线特征,下列各项无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗,1.9%有出血性卒中作为入选事件,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：多因素回归分析：基线特征&血压变化,治疗 X 入选事件相互作用，P=0.20治疗 X 高血压相互作用，P=0.25,前期高血压：SBP 12
5、0-139 或 DBP 80-891期高血压：SBP 140-159 或 DBP 90-992期高血压：SBP 169 或 DBP 100,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,LDL-C水平并不与出血相关,2006欧洲卒中会议（ESC)SPARCL研究结果公布,On-Treatment Analysis结果,统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果,出血事件没有增加卒中31%主要CHD事件37%需血管再通事件47%所有CV事件34%,SPARCL出血亚组分析总结：,探索分析发现脑出血风险当基线有出血时
6、风险最大男性更高并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加在基线或接受治疗的患者，LDL-C的影响不是独立的他汀治疗不会不成比例的影响与其他重要因素相关的风险他汀治疗对出血风险的影响不是均衡的，与其他因素的影响有关,首先明确：总体获益出血风险,主要冠脉事件,缺血性卒中,出血性卒中,无法归类的卒中,The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀N2365,4,阿托伐他汀N2365,安慰剂N2366,安慰剂N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%
7、,P=0.03,P=0.002,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视,7006005004003002001000,需治疗患者数(NNT),他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,The impact of Secondary Prebention Therapies after Stroke Compared with a Uniform Metric:Disability-Adjusted Life Years(DALY)Gaind.Ali LK,et al.2007 ISC结果公布,每预防1例缺血性事件需治疗的
8、患者数(NNT),ATC,安慰剂对比,与阿司匹林对比,严格控制血压和用阿司匹林基础上比,201612840,需治疗患者数(NNT),抗血小板治疗,他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,The impact of Secondary Prebention Therapies after Stroke Compared with a Uniform Metric:Disability-Adjusted Life Years(DALY)Gaind.Ali LK,et al.2007 ISC结果公布,每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT),他汀
9、用于卒中二级预防，效果不容忽视,抗血小板治疗同样增加出血风险,ATC结论：在60项研究中，共有787例发生严重颅外出血，其中20%(159例)为致死性出血抗血小板治疗发生严重出血的风险是对照组的1.6倍抗血小板治疗未增加有心梗病史患者的出血风险，有卒中/TIA病史的患者出血风险显著增加,Antithrombotic Trialists Collaboration BMJ 2002;324;71-86,SPARCL：出血风险：HR：1.66,2004最新荟萃分析：各种抗血小板治疗的出血风险,ASA100mg,ASA100-325mg,ASA325mg,双嘧达莫,Plavix,IV GPIIb/I
10、IIa,口服GPIIb/IIIa,数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9%,出血风险百分比*（%）,*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血Victor L.Serebruany,Am.J.Hematol.75:4047,2004.,权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林同样，他汀在卒中二级预防中获益 风险，也不应该阻碍我们使用他汀现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险,提 示,他汀用于卒中一级
11、预防不会增加脑出血风险他汀用于卒中二级预防，应警惕：既往有脑出血病史老年男性，控制不良的严重高血压同抗栓治疗?抗栓治疗经验:年龄,控制不良的严重高血压,脑白质病变,淀粉样变,MRI上T2*微出血,他汀剂量增加，降LDL-C是否线性增加？,现有他汀不会使胆固醇降得过低,从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,不同剂量各类他汀下降LDL-C幅度对比,多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1
12、459-1504.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.Nissen SE.et al.JAMA.2006;295:1556-1565.Crouse III JR,et al.JAMA
13、.2007;297:1344-1353,血脂达标后，如何调整维持剂量？如何与病人沟通？,按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/
14、dl）或降低幅度30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,血脂达标后，长期维持原剂量治疗,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,卒中的危险因素,卒中的发病和患病率随年龄增加而增加血管性危险因素随年龄增加而增加高血压、糖尿病、高血脂等需要长期治疗血管性危险因素的数量不断增加,高血脂是最常见组合成分,中国35-64岁人群2种心血管病危险因素的组合构成,1=高血压2=血脂异常3=糖代谢异常4=肥胖5=吸烟,28%,17%,16%,10%,8
15、%,6%,5%,5%,4%,2%,血脂异常+吸烟,高血压+血脂异常,高血压+吸烟,血脂异常在内的2种RF的患者占59%,中国冠心病流行病学研究,缺血性卒中患者2种危险因素组合(5%),1=高血压2=血脂异常3=糖代谢异常4=缺乏锻炼5=吸烟,28.5%,13.2%,血脂异常在内的2种RF的患者占42%,高血压+血脂异常,吸烟+血脂异常,上海仁济医院卒中危险因素研究,控制危险因素时间越长疗效越佳,20%,他汀,CCB,ASA,20%,30%,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,0 0.5 1.0 1.5 2.0
16、2.5 3.0 3.5,累积事件发生率（%),0,1,2,3,给病人的解释,降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平，而是要通过降低LDL-C水平减少心血管事件胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样，不进行控制还会回升，因此需要长期控制只有长期强化降胆固醇治疗，才能有效防治心脑血管事件,病人血脂检查中，TG高用哪种药物？,大量证据表明：LDL-C是动脉粥样硬化的绝对危险因素,2520151050,冠心病事件比例%,LDL-C,mmol/L(mg/dL),2.3(90),2.8(110),3.4(130),3.9(150),4.4(170),4.9(190),5.4(210),4S-P,CAR
17、E-P,LIPID-P,4S-S,WOSCOPS-S,WOSCOPS-P,AFCAPS-P,AFCAPS-S,LIPID-S,CARE-S,二级预防一级预防,S=他汀类药物;P=安慰剂.Kastelein JJP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.,辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀,TG升高时的治疗,TG轻微升高，通过饮食控制、运动、减重、控制血糖等即可降至正常TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之间：首要治疗目标是LDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀TG升高超过500mg/dL(5.64mmol/L)，此
18、时容易发生急性胰腺炎，通常需服用烟酸或贝特类尽快降低TG,SPARCL 试验的结果是用立普妥80mg/d治疗的结果，在临床中是否也要用到80mg才能带来同样的结果？,按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,
19、危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,临床选择他汀主要考虑哪些方面？,如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益,？,？,？,？,？,？,LDL-C降低幅度相同临床获益相同,？,LDL-C下降相同，获益相同?新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后
20、因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀(n=61,324),辛伐他汀(n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman,Current Medical Research and Opinion,2005:1461-1468,A
21、 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70（95%CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,Adapted from Nissen SE.JAMA.2004;292:1365-1367,*随机分组后120天随机分组后90天试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月mmol/L=
22、mg/dL x.0259,随机对照研究：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展,20,斑块体积变化,mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(n=249),阿托伐他汀组(n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,Hea
23、rt Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.,HPS:未见辛伐他汀40mg预防卒中再发,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,有脑血管病史n=3,280,无脑血管病史n=17,256,卒中再发率(%),再发事件169,再发事件170,*P.05.,4.8*,3.2,发生事件275,发生事件415,SPARCL与HPS比较,研究结果的提示,临床试验中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐
24、他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益非降脂机制可能不同(大同小异?)LDL-C下降程度只是他汀作用程度大小的标志,/,/,/,/,/,/,他汀剂量增加，肝酶或肌酶是否也会随之增加？,肝酶升高与他汀剂量有关,LDL-C 降低百分比(%),03年12月份更新的数据库,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,ALT 3 ULN的患者百分比,氟伐他汀(20-80 mg),洛伐他汀(20-80 mg),辛伐他汀(40-80 mg),立普妥(10-80 mg),Jacobson TA.Am J Card
25、iol.2006;97:44C-51C,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,转氨酶升高同时伴胆红素升高，才表示肝脏损害。,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀诱导的肝酶异常的特点,绝大多数转氨酶升高3xULN，通常是轻微、一过性的，并且都是可逆的，并不需要中断治疗即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.他汀类药物治疗学赵水平等,
26、他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 降低幅度,%,CK 10 ULN的发生率,%,西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg),瑞舒伐他汀(10,20,40 mg),普伐他汀(20,40 mg),阿托伐他汀(10,20,40,80 mg),辛伐他汀(40,80 mg
27、),25,35,45,55,65,Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,现有他汀对横纹肌的损伤都很小,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,03/9908/99,09/9902/00,03/0008/00,09/0002/01,03/0108/01,09/0102/02,03/0208/02,09/0202/03,西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总
28、的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,肝病患者能否使用他汀？,美国
29、脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？No,2B；代偿期肝硬化？No,3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,活动性肝病或血清转氨酶持续升高超过正常上限3倍且原因不明者，不建议使用他汀。,慢性肝病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)，可以安全使用他汀,美国脂质协会他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、
30、无力等考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀如果治疗期间，ALT 或 AST 在 1-3倍ULN之间，不必停用他汀如果治疗期间，ALT或 AST 超过3 倍ULN(120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenney JM et al.Am J Cardiol.2006;97:89C-94C,亚太地区NAFLD的处理原则2007年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。N
31、AFLD患者使用他汀类药物是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chalasani et al.,Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007,中国NAFLD诊疗指南：调脂药物参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标,用药目的：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 药物选择他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,
