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1、血浆脂质谱与AS心脑血管病 相关临床应用的新思考武汉大学中南医院检验科周 新 刘松梅 谢 焱,血浆脂蛋白,HDL,LDL,VLDL,Lp(a),IDL,脂蛋白结构,临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况,一、防治动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病分析血浆脂蛋白指标时，不仅要重视脂蛋白的总量（脂蛋白-胆固醇），还得重视脂蛋白的亚组份分析。,脂质与AS性心脑血管病密切相关AS斑块中脂质源于血浆脂蛋白的浸润:主要是FC、CE、TG、Apo,脂蛋白的生理功能,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转
2、运内源性TG到脂肪及肌肉组织,脂蛋白颗粒的分类:将各脂蛋白分为许多亚型：VLDL1、2 IDL1、2 LDL1、2a、2b,3a、3b、4a、4b，HDL2b、2a、3a、3b、3c,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径(nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度(g/ml),脂蛋白的大小,由John Gofman等开创分析型超速离心法,表1.主要脂蛋白类型，亚类，密度，颗粒大小,目前蛋白亚组份的分析方法有：超速离心法（金标准）、电泳法(非变性梯度凝胶)、核磁共振法 高
3、效液相色谱法等。,表2.LDL亚类分析参考范围,图2.代谢因素对LDL异质性的影响。上图是富含甘油三酯颗粒发生重构形成LDL各亚类过程的示意图。其中较大的LDL颗粒是由较小的VLDL和IDL颗粒通过脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致动脉粥样硬化作用更强的小颗粒LDL亚类则是较大的VLDL通过肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶作用形成,上图为MESA研究发现人群脂蛋白亚类分布。脂蛋白亚类颗粒数目于括号中分别给出。直方柱的高度代表MESA研究中超过6900名受试者有百分之几达到括号中给出的水平,二、脂类与动脉粥样硬化1血浆总胆固醇 血TC水平升高与AS 严重程度相关，与冠心病死率呈 正相关,LDL-C是携带胆固
4、醇形成AS的重要 危因素。,2血浆甘油三酯TG升高是致AS的危险因素，主要通过 富含TG的CM和VLDL及其残粒起 作用在TG水平不升高的情况下，ApoB水平与non-HDL-C高度相关,3低密度脂蛋白 LDL可分为两大亚组份:大颗粒LDL和小颗粒致密LDL。大颗粒LDL(A型LDL):LDL1、2a、2b；小颗粒致密LDL(B型LDL):LDL3a、3b、4a、4b 临床常见有血LDL-C）正常，而TC水平 升高的冠心病患者，目前认为LDL亚组份颗粒大小有关 LDL亚组份颗粒大小同血浆TC水呈负相关,表.脂蛋白亚类分型方法,大颗粒疏松的LDL在高TC条件下，经胆固醇转运蛋白(CETP)和LP
5、L作用下，转化成B型LDL。B型比A型抗氧化性低，易被氧化成oxLDL，其氧化程度同LDL脂质组成(TG/TC)相关。,认为冠心病患者体内高水平oxLDL主要来自 氧化的B型LDL因此LDL升高及 oxLDL增加是导致AS的关 键因素，其中LDL 3a,3b,和 4b，是 致 AS作用最强的脂蛋白颗粒。与不同脂质参数（TC、LDL、HDL、TG、ApoB、ApoA1、ApoC和LDL颗粒大 小）相比，LDL颗粒大小被确认为CHD最佳预测因子,图1.脂蛋白的异质性，图中显示LDL范围的7种亚类以 及HDL范围的5种亚类,同一水平的LDL-C，LDL颗粒数目越多，颗 粒越小，造成心血管疾病的危险性
6、越高 因为小颗粒LDL更容易穿过内皮细胞。多项临床调查显示LDL颗粒直径是心血管疾 病的独立危险因素。目前脂蛋白分类方法只将脂蛋白分为四个主 要的类型，其预测CVD的灵敏度和特异性 有限，区分亚类，可更好的为临床提供指导。,表.小而密的LDL致AS作用更强的原因,LDL-C也可采用Friedewald公式计算 而得，在不同的情况下，该公式LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)有可能会给出不正确的结果。,4乳糜微粒、极低密度脂蛋白残粒 富含TG的CM)和VLDL，经LPL水解生 成CM 残粒、VLDL残粒（IDL），并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒 沉积于血管壁。2型糖病
7、(T2DM)患者中,发生冠心病CAD)严重程度与血浆中富含TG的颗粒数呈 正相关。循环中含ApoB的脂蛋白升高，如LDL、VLDL是引起AS的重要代谢物，因为二 者的残粒可被巨噬细胞摄取沉积于AS斑 块中,5高密度脂蛋白 HDL是由一组微粒体组成，化学组成也 有差别。流行病学调查表明，血浆HDL-C水平与 心血管疾病的发病率呈负相关，并认为 其浓度升高具有抗血管的AS作用。因为HDL可通过抑制LDL的氧化，参与 oxHDL的逆向转运，减少oxHDL对AS 的形成作用，抑制巨噬细胞迁移和粘附 到血管内膜，刺激内皮细胞修复等功能,HDL 2b、2a、3a、3b、3cHDL中HDL2b直接参与胆固醇
8、逆转运，含有抗氧化物，可抑制LDL氧化，是 抗AS作用最强的脂蛋白颗粒。研究表明，HDL-C水平升高不能单纯 理解为具有心脏疾病保护效应，增加 HDL颗粒远比升高HDL颗粒中的胆固 醇更重要。,HDL是一种相当复杂的大分子 临床HDL-C报告，是指特定的颗粒（如HDL）内的胆固醇的质量ApoA1是HDL颗粒的主要蛋白质，血清 ApoA1水平可以反应循环HDL颗粒的量，检测血浆的HDL-C和ApoA1是两个不同 意义，需要同时检测临床研究支持升高小HDL颗粒（常指新生 HDL颗粒）比生成大、富含胆固醇HDL 颗粒更有意义的观念,新的分析技术揭示HDL颗粒含有50多种 不同的蛋白质，急需建立更好的
9、分析 技术研究HDL功能和HDL颗粒的生物 标记ApoA1的检测将会成为临床试验中必不 可少的项目,6.non-HDL-C（LDL+IDL+VLDL）LDL，VLDL和IDL被称作为non-HDL-C（LDL+IDL+VLDL）或致AS的胆固醇，ATP计划将non-HDL-C作为继LDL-C之 后的治疗第二靶标，但仅限于血清TG 水平升高的患者。由于每分子LDL、IDL和VLDL只含有1分 子ApoB，总的ApoB值可反应潜在致AS 脂蛋白的总量，而non-HDL-C给出的是 这些同类脂蛋白的胆固醇含量,低水平的HDL-C与CVD的高发相关 最近流行病学的、观察性的和干预性的 研究数据表明，n
10、on-HDL-C、apoA1 和apoB可优化CHD风险评估，比单独 使用常规的脂质谱可鉴别更多的高风 险个体,7血浆Lp(a)水平 Lp(a)(LPA)水平30mg/dL为高Lp(a)血症，是冠心病的独立危险因素。研究表明，LPA基因SNPs是决定血浆Lp(a)水平种族差异的主要因素。血浆Lp(a)高 水平是AS的独立危险因素，参与AS发生 的各个阶段，其预测AS斑块进展程度和 引起血管狭窄的有效性尚不明确，存在 争议,三、载脂蛋白与动脉粥样硬化 Apo包括：Apo A（A、A、A、），ApoB（B100、B48），ApoC（C、C、C），ApoE（E2、E3、E4）Apo（a）临床主要检测
11、血浆Apo A和ApoB100,1ApoB ApoB为致AS的LDL颗粒的主要结构成 份LDL颗粒与LDL受体结合是LDL-C 吸收和分解代谢的必须过程。含ApoB的颗粒过量是致动脉粥样硬化进 程的主要触发器，因为每个颗粒中的 ApoB分子导致AS的脂蛋白包埋在 动脉壁,2ApoA1 ApoA1是HDL颗粒的主要蛋白质成份，ApoA1与HDL受体相互作用，刺激 LCAT使胆固醇酯化，是胆固醇逆向 转运的关键步骤。ApoA1也具有抗炎和抗氧化效应。ApoB、ApoA1水平，ApoB/ApoA1之 比对糖尿病和胰岛素抵抗的心血管事 件患者可能具有预测价值。最近，一项关于2型糖尿病的研究评价了 LD
12、L大小及其亚类作为动脉粥样硬化 的标志物的意义,3ApoB/ApoA1的比值 最近的信息表明TC/HDL-C和ApoB-100/ApoA1比值,对评估心脏病风险具有 预测价值。ApoB与ApoA1之比可以反映胆固醇运 输的平衡。比值越大，沉积在动脉壁 的胆固醇越多，引发AS和CVD的风 险增大。ApoB/ApoA1的比值被认为比TC/HDL-C 比值更适于作为CVD风险评估的全面 指标,ApoB/ApoA1之比 对糖尿病和胰岛素抵抗 的心血管事件患 者可能具有预测价值 尽管TC失去对70岁以上老年患者的预测力，ApoB，ApoA1和ApoB/ApoA1仍然是老年人 的重要风险预示因子ApoB/ApoA1比还与代谢综合征及其参数 如体重指数、腰臀比、胰岛素和舒张压、HDL-C、TG和LDL颗粒大小有关,问题讨论（互动）：1.脂蛋白亚组份分析有何临床意义?2.检测血浆载脂蛋白有何临床意义?3.检测脂蛋白胆固醇（HDL-C、LDL-C）水平能否对疾病作出最佳判断？4.HDL-C是否为心血管健康的标志物？5.TC/HDL-C、ApoB/ApoA1比值有何临床意义？6.如何利用脂质和脂蛋白谱进行风险评估?7.致AS的脂蛋白有哪些?8.与AS有关的疾病有哪些?,谢谢！,
