铁过载与骨质疏松症.ppt

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1、铁过载与骨质疏松症,医学百事通转载,时间：2010年8月地点：美国专利局事件：新的治疗方法专利申请公开（Pub.No:US 2010/0204122 A1）专利名称：铁调素治疗 围绝经期和绝经后女性骨质疏松症意义：1、运用“干预铁过载方法”治疗部分骨质疏松症 的实验研究开始走向临床研究 2、传统的骨质疏松症发生机理之外，铁代谢与骨质疏松症相关性值得重视,骨质疏松症防治最新专利介绍,相关背景,1、骨质疏松症的防治 多学科 多因素 不断发展 相关2、传统研究 大多与“铁离子代谢”关系甚少，涉及的主线 钙的基础干预 维生素D的必要补充 成骨细胞的外源性刺激 破骨细胞的药物抑制等3、近些年来“铁离子”

2、代谢与骨质疏松症关系 研究报告越来越多，许多结果非常具有临床意义,主要观点,（1）、高龄女性大多伴有铁过载发生；（2）、离体、在体、临床研究资料显示铁过载与骨 质疏松指标显著相关；（3）、运用降低铁过载的方法能明显改善骨质疏松 相关指标；（4）、在降低“铁过载”方法中，2001年发现的内源 性“铁调素（hepcidin）”具有良好的临床运 用前景。,国外主要文献,大鼠骨质疏松模型中存在铁代谢指标特异变化,国内研究,铁代谢与骨代谢,降低“铁过载”与改善骨质疏松症,铁调素与骨质疏松,“铁过载”与骨质疏松症,医学百事通,铁代谢与骨代谢,2008年Pascal等 高铁可明显抑制体外羟磷灰石晶体的生长，

3、分析指出：抑制作用是直接的，与细胞、激素等因素无关。2009年Yamasaki等 运用三价铁（FAC）干预成骨细胞系（MC3T3-E1和ROB）培养，比较细胞增值、分化、矿化指标变化；结果显示：FAC使MC3T3-E1细胞的细胞活性指标、I型胶原mRNA和蛋白表达、碱性磷酸酶活性指标均显著性降低；FAC使ROB细胞矿化指标发生剂量依赖性降低；研究认为：“铁过载”可能抑制成骨细胞增值、分化来影响骨代谢。,过量铁抑制成骨细胞代谢,细胞增殖,I型胶原,碱性磷酸酶,矿化结节,2010年Zarjou 等 成骨细胞培养基中分别加入铁离子、去铁铁蛋白（apoferritin）结果：细胞矿化指标均受到抑制；C

4、BF-1表达下调（呈剂量依赖型）；细胞特异基因（ALP、骨钙素等）表达下调；研究结论：铁离子可促进铁蛋白生成，而铁蛋白的亚铁氧化酶活性可抑制成骨细胞活性。2010年Tsay 等 观察不同浓度“铁过载”对大鼠骨组成成分、骨小梁、皮质骨等指标变化 观察细胞活性氧系统指标和血清TNF、IL-6；结果：骨组织指标下调、活性氧指标上调，同时血清TNF、IL-6含 量增加，三者与“铁过载”干预剂量有依赖性改变；在给予抗氧化剂干预后，骨组织指标下调有恢复。研究认为：“铁过载”可以增加骨吸收及氧化应激，导致骨微结构及骨成分改变、骨量减少。,成骨细胞成长、成熟与细胞特异性转录因子（CBF-1）调节有关，CBF-

5、1可诱导成骨细胞特有基因（ALP、骨钙素等）表达,动物研究,铁代谢与骨质疏松症,2008年Kudo等 实验组给予尾静脉注射胶体铁，对照组注射生理盐水。结果：4周后研究组股骨密度显著降低。研究结论：“铁过载”对雄性大鼠股骨骨密度显著降低,全股骨,干垢段,高铁饮食组转化生长因子-（TGF）骨桥蛋白（osteopontin）增加血清中谷胱甘肽过氧化物酶减少尿中骨吸收指标脱氧吡啶诺林增加,2004年Isomura等,“年轻雌性大鼠”组体重增加约21.5%，“绝经期大鼠”正常饮食组体重无变化，“绝经期大鼠”高铁饮食组体重明显减轻（显著差异）,结论：绝经大鼠模型高铁饮食干预后 1、“体重和骨代谢指标”存在

6、相关性变化 2、可能与高铁饮食引起过氧化损伤、骨吸收增强有关,医学百事通，医生在线预约,2月龄C57/BL6雄性小鼠，给予0.1g/Kg氢氧化铁腹腔注射8W，建立铁超载骨质疏松模型 其中一组在用铁干预的同时，加入抗氧化剂N-乙酰-半胱氨酸（NAC），观察氧化作用在铁超载骨质疏松形成中的作用。,正常对照组 高铁组 高铁+NAC组,结论：1、铁超载可以引起骨质疏松形成，2、抗氧化剂NAC能部分阻止铁超载引起的骨骼结构的破坏，3、铁超载引起骨质疏松可能是由氧化应激介导,Th3基因敲除地中海贫血小鼠模型，体内铁过载，同时伴有骨微结构的破坏。,高铁饮食对小鼠的影响,实验：给予研究组小鼠高铁饮食，给予对照

7、组正常饮食，16个月后处死，测定血清E2和铁，分析骨标本骨密度。结果：高铁饮食小鼠 血清铁和转铁蛋白饱和度显著增高，骨密度降低。有趣的是：正常饮食和高铁饮食的两组小鼠的E2水平相当。结论：铁增加 有助于绝经后骨质疏松症形成 这一模式是不同于雌激素的，铁过载是独立于雌激素缺乏之外的 绝经期综合症及其疾病的另一个危险因素,正常和高铁饮食的小鼠（每组5只）股骨骨矿物质含量的差别。,正常和高铁饮食的小鼠（每组5只）股骨骨密度的差别。,美国 黄希,医学百事通，医生在线咨询,铁过载对破骨细胞分化的影响,不同浓度枸橼酸铁铵（FAC）干预破骨细胞前体细胞RAW264.7，用TRAP染色观察FAC对破骨细胞分化

8、形成的影响。结果：FAC能在一定范围内促进RAW264.7向破骨细胞分化,中华骨质疏松与骨矿盐疾病杂志.2011;4:29-33,RT-PCR,NFATC1,从左至右：RANKL干预组、25umFAC+RANKL干预组、25umFAC+RANKL+20mmNAC干预组、RANKL+20mmNAC干预组结果提示：FAC能上调破骨细胞分化的标志酶TRAP；FAC能上调以及Cathepsin k水平；上调破骨细胞分化通路上关键因子NFATC1的水平；而抗氧化剂NAC能逆转FAC的增强作用。,铁过载小鼠模型,对照组,高铁组,股骨中段、第四腰椎骨密度结果显示，铁过载组骨密度下降显著(Kodak in v

9、ivo imaging system 检测),血清骨转换指标（铁过载骨质疏松模型）,结果：过多铁离子在体内能抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞分化及其功能。,2005年南非学者Schnitzler 非洲黑人股骨颈骨折(FNF)骨质疏松情况依次与铁超载、酗酒、坏血病相关2005年法国学者Rollot 病因学研究：血色素沉着病(HC)中出现股骨头无菌性坏死(FHAO)，结果：铁超载可导致FHAO2007年Morabito等在Bone上报道 30例接受输血和HRT治疗的重型地中海贫血患者，血清铁蛋白浓度明显增加，腰椎、股骨颈骨密度显著降低，促骨细胞吸收相关因子（RANKL）增加2007年Sarrai等

10、临床回顾性研究106例镰状细胞贫血患者：79.6%的患者骨矿物质密度降低 研究指出：“骨密度降低患者”血清铁蛋白水平比“骨密度正常患者”平均增 加3倍、“重度骨密度降低患者”血清铁蛋白水平增加4倍。2009年Jian 提出随着年龄增加女性体内雌激素减少，但同时体内铁蛋白水平绝经后可增加2-3倍，认为：女性绝经后骨质疏松除了与雌激素减少有关，还与体内铁离子水平提高有关。,临床研究,女性雌二醇水平随年龄下降，而体内血清铁蛋白量随年龄升高明显，研究提出：绝经后骨质疏松除了雌激素水平下降外，体内铁蛋白升高也是重要原因。,氧化应激 增殖（铁是营养元素）成骨细胞分化,氧化应激 对紫外线敏感性 金属蛋白酶1

11、（降解胶原的一种酶）胶原含量,铁过量皮肤,铁过量 骨骼,铁和绝经期：铁增加影响绝经后妇女健康吗？,研究结果,高龄女性髋部骨折组 髋部BMD、体内铁蛋白含量 与 高龄正常对照组、年轻骨折女性以、高龄男性髋部骨折组 有显著差异！提示：这部分病人 体内铁蛋白水平显著增高与BMD之间可能存在某种联系。,降低“铁过载”与改善骨质疏松症,2006年Liu等 1、在去势大鼠骨质疏松模型（OVX）中发现体内铁超载指标显著增加 2、为进一步了解降低“铁过载”与OVX关系 在大鼠去势后第2天起给予持续口服铁螯合剂干预 9周后电子磁共振（EPR）检测肱骨皮质铁的含量 肢体断层计算机（pQCT）检测第三腰椎BMD结果

12、提示：BMD干预组比未干预组增加12.4%，铁含量干预组比未干预组降低22.2%。,2008年Liu等 口服铁螯合治疗绝经后骨质疏松大鼠与降低氧化自由基有关2008年Zhi-Hu Qu等 小鼠成骨样细胞（C3H10T1/2）培养时，运用“去铁胺”和“骨形态发生蛋白2（BMP2基因）”干预结果：BMP2和去铁胺联合干预，ALP活性指标（成骨功能）、钙沉积增加,OVX模型+铁螯合剂干预。结果：铁螯剂干预后能改善部分去势大鼠的骨微结构和骨丢失,2006年Weinberg Bio Metals杂志-铁超载：骨质疏松的危险因素 综合分析很多其他研究结果后提出“降低铁过载”是预防“铁过载”引起骨质疏松症的

13、一种潜在方法 具有预防铁过载的生活行为能够获得良好的骨密度（BMD）如：1、绿茶具有铁螯合作用，所以Wu等的研究认为“有喝茶习惯的绝 经女性”比“不饮茶绝经女性”骨密度显著提高；2、乳铁蛋白（Lf）是一种游离铁清除蛋白，乳铁蛋白有铁螯合 作用，对铁离子平衡的维护有重要作用，可预防和治疗铁超 载引起的氧化应激，所以Cornish 等用乳铁蛋白干预成骨样 细胞结果：乳铁蛋白能促进细胞分化成熟、减少细胞凋亡 作者提出乳铁蛋白具有潜在的骨质疏松等骨骼代谢疾病治疗 靶点，可能会成为骨骼生长的生理调节剂。,Kato和Zacharski等：正常月经，每年大约有250毫克铁被排出，月经停止十年后，体内铁将增加

14、三倍，所以-文章提出：绝经后骨质疏松除了与雌激素减少有关外，可能也与“铁超载”相关。,铁调素与骨质疏松症,在铁代谢研究领域近十年来最突出的进展：2001年Park等首次分离出 铁调素 铁调素是一个富含半胱氨酸的抗菌多肽，后来的研究认为铁调素具有内源性类激素样作用 2004年Nemeth等在Science上报道：铁调素调节细胞内铁代谢的主要通过与细胞膜的“膜转铁蛋白1（FPN1）”结合后起影响作用；铁调素促使“膜转铁蛋白”内化进入细胞后降解，从而使转运铁离子功能下降。,2006年5月Ganz T和Nemeth E对五年内82篇与铁调素相关的文献研究认为：铁调素调控细胞外铁浓度铁调素可抑制血清中铁

15、的供给,铁调素-铁蛋白互相作用控制血清铁浓度变化模式图,铁调素、转铁蛋白结合控制细胞内铁离子转运示意图 铁调素调节细胞内铁代谢的主要手段是通过与细胞的铁输送者-“膜转铁蛋白（FP）”结合后起影响作用。铁调素能导致“膜转铁蛋白”进入细胞后降解，从而使细胞转运铁离子功能下降。,2004年Nemeth等在Science,2005年,2007年,2011年,国内相关研究,1、成骨细胞增殖抑制，成骨细胞凋亡抑制，成骨细胞矿化促进，成骨细胞生物活性指标上调。2、成骨细胞膜上存在膜转铁蛋白（Fp）。3、成骨细胞内钙离子增加。4、成骨细胞膜L型钙通道转运作用显著。,成骨细胞,细胞增殖细胞凋亡细胞矿化细胞活性指标基因表达（BGP、COL1、OPG）,细胞膜转铁蛋白细胞钙离子代谢细胞钙通道影响,铁调素,结果,Fp:铁调素作用受体,小结,1、铁代谢已经证明与骨代谢存在相关性 并且与骨质疏松发生关系密切2、铁调素作为一种铁代谢调节激素 对铁代谢产生调节作用 进而对骨代谢产生干预影响,随着铁调素研究深入、作用机制明确，铁调素作为干预手段，通过调控成骨细胞钙离子代谢，有可能成为预防和治疗与铁关系关系密切的骨质疏松症预防措施。,愿望,1、进一步研究绝经后骨质疏松铁过载机制；2、绝经后骨质疏松降低铁过载治疗方法研究；3、铁超载评估与骨质疏松症诊断相关性评估。,有越来越多研究者来关注,谢谢,