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1、血管再通与侧支循环,河北医科大学第三医院神经内科,近6年溶栓时间窗研究进展,ECASS-研究卒中后3-4.5小时的患者静脉rt-PA治疗是安全可行的，并且改善患者预后,ECASS-研究亚组分析：不同亚组的rt-PA都有效,Pooled analysis汇总分析为4.5小时的溶栓治疗提供了循证医学的一级证据,寻找更宽时间窗和更安全的再灌注策略是临床的迫切需要,IST-3研究探索了溶栓更为宽泛时间窗（6h),采纳的是ECASS-研究结果,王拥军.卒中.回眸.2008-2012,依据指南：卒中急性期的治疗策略,诊断和评价,紧急药物治疗：静脉溶栓,预防复发防止并发症,可能的药物治疗:动脉溶栓抗血小板神
2、经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓,0小时,4.5小时,4.5-8小时,8-48小时,10,15,25,60,就诊到CT检查 25分钟,就诊到治疗 60分钟,就诊到通知神经科医生 15分钟,就诊到体检 10分钟,分秒必争！,急性缺血性脑卒中救治的黄金一小时,DNT60分钟,(1)对所有疑似脑卒中患者应进行头颅平扫CT或MRI检查(I级推荐)。,平扫CT显示或 除外,溶栓治疗前应行头颅平扫CT检查(I级推荐),卒中接诊流程：接诊45分钟内完成有关头部影像ECG及血液学检查；血常规、凝血功能和生化检查(I级推荐)；所有脑卒中患者应进行心电图检查(I级推荐)；用神经功能缺损量表评估病情程度(级
3、推荐)；应进行血管病变检查(级推荐)，但在症状出现6 h内，不过分强调此类检查,美国临床医疗重点医疗质量监控和改进,Jauch EC,et al.Stroke.2013;44(3):870-947.,美国指南首次涉及卒中医疗质量控制。基于“跟着指南走（GWTG）”项目的成功经验。GWTG-stroke建立了登记、反馈、改进医疗质量控制的模式，并应用于全国200万卒中患者中，取得了极大成功。医疗质量控制的关键是建设质量控制委员会，建立卒中登记基础上的数据库，找出指南与实践间的差距，并制定相应干预措施。这对全球卒中治疗领域都具有极大的借鉴价值。,中国/美国DNT 60分钟,Jauch EC,et
4、al.Stroke.2013;44(3):870-947.,中国：对疑似脑卒中患者进行快速诊断，尽可能在到达急诊室后60分钟内完成脑CT等评估并做出治疗决定（级推荐）,美国：建议使用组织化规程对疑似卒中患者进行急诊评价（I 类，证据水平B）。目标是在患者到达急诊室后60分钟内完成评价并做出治疗决策,rt-PA前必须检查血糖水平,美国：在使用静脉rt-PA 之前，唯一实验室检查是血糖的测定（I 类，证据水平B）。中国：未提及,Jauch EC,et al.Stroke.2013;44(3):870-947.,缺血性卒中发病3h内,对于以往指南认为不需要溶栓的轻型和症状逐渐好转的卒中患者，指南给予
5、了明确治疗推荐，对以往认为相对禁忌的情况（既往3个月有大梗死和心肌梗死史），新指南也采用了相对积极的态度。新指南指出，可以考虑给具有以下情况的患者使用静脉纤溶剂，即卒中症状轻微、卒中症状快速缓解、近3个月内接受大手术、近期发生过心肌梗死。同事需权衡潜在增加的风险和预期获益。,2013国际卒中大会-血管再通治疗方法,急性缺血性卒中使用rt-PA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案（CLEAR-ER研究）,多中心、双盲对照期试验,N=126,患者基线特征,疗效转归,最终有效率：mRS0-1或恢复到基线水平 联合治疗组为49.5%;单独rt-PA治疗组为36%,安全性转归,36小时内的症状性脑出血 联合治疗
6、组为2%;单独rt-PA治疗组为12%,结 论,依替巴肽与中等剂量rt-PA联合应用治疗3小时内的急性缺血性卒中安全有效。联合治疗组最终有效率为49.5%，已达到进行期试验的标准。,rt-PA静脉溶栓后血管内治疗（包括介入或者动脉溶栓）与单独rt-PA治疗卒中的比较研究（IMS-III研究）,期、随机、开放性试验,Broderick JP,et al.N Engl J Med.2013 Feb 7.Epub ahead of print,N=656,血管内介入治疗：根据病变特点选择导管或动脉内rt-PA治疗装置、研究者经验和培训、指定设备的使用,患者基线特征,Broderick JP,et a
7、l.N Engl J Med.2013 Feb 7.Epub ahead of print,主要终点：功能独立方面两组无明显差别,Broderick JP,et al.N Engl J Med.2013 Feb 7.Epub ahead of print,90天死亡率：两组结果相似,P=0.52,90天死亡率（%）,Broderick JP,et al.N Engl J Med.2013 Feb 7.Epub ahead of print,症状性脑出血患者比例：两组相似,P=0.83,症状性脑出血患者比例（%）,Broderick JP,et al.N Engl J Med.2013 Feb
8、7.Epub ahead of print,结 论,两组之间的主要疗效结果无统计学差异（功能独立方面：联合治疗组40.8%vs.单独溶栓组38.7%）。两组患者死亡率以及症状性颅内出血的发生率相似。,缺血性卒中机械取栓术与标准治疗对照研究（MR-RESCUE 研究）,多中心、随机对照、盲法评估的b期研究,Kidwell CS,et al.N Engl J Med.2013 Feb 8.Epub ahead of print,N=118,investigate whether multimodal imaging can identify patients who will benefit su
9、bstantially from mechanical embolectomy,患者基线特征,Kidwell CS,et al.N Engl J Med.2013 Feb 8.Epub ahead of print,118 eligible patientsthe mean age:65.5ythe mean time to enrollment was 5.5 hours58%had a favorable penumbral pattern.Revascularization in the embolectomy group was achieved in 67%of the patien
10、ts.,90天时，两组总死亡率为21%，症状性颅内出血发生率为4%,组间转归无显著统计学差异,Kidwell CS,et al.N Engl J Med.2013 Feb 8.Epub ahead of print,主要转归方面：治疗方式与半暗带模式之间没有显著的相互作用,通过90天改良Rankin评分分析后，治疗方式与半暗带模式之间没有显著的相互作用,Kidwell CS,et al.N Engl J Med.2013 Feb 8.Epub ahead of print,结 论,研究未能证明半暗带成像可识别可能获益的患者。无法证明接受血管内治疗的患者与接受标准治疗的患者之间临床转归存在任何显
11、著差异。,血管再通策略,静脉溶栓依然是主旋律、金标准血管内治疗依然是指南级推荐目前血管再通方法：多元化，联合治疗，选择更多,溶栓治疗后药物选择,溶栓治疗,溶栓时间窗内,阿司匹林,溶栓后24小时,14-34%的溶栓患者发生再闭塞,脑动脉的解剖特点,中国脑血管病防治指南脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。ASA/ESO指南均将改善脑血流灌注做为脑梗死治疗的主要策略。,快速改善脑血流灌注的核心途径,侧支循环,溶解血栓,OEF,平均灌注压(mmHg),120 90 60 30 0,CBV,CBF,脑血流储备期,脑代谢储备期,梗死期,侧枝循环期
12、脑血液动力学代偿期,脑对缺血的代偿机制,脑的侧支循环建立,侧支循环发生于慢性低灌注的早期阶段，属于结构代偿期,脑灌注压下降后的代偿机制,侧支循环形成：脑血流储备（CVR）：脑代谢储备：上述脑代偿功能的衰竭是卒中发生的独立危险因素。,一级侧支循环：ACoA/PCoA开放与60%无症状性ICAO,卒中急性期第一时间开放侧支循环,中国卒中杂志,2008,3(3):198-201.临床神经病学杂志,2011,24(2):158-159.,Stroke，2003，34(9):2279-2284.,初级侧支循环：Willis环是颅内最重要的侧支循环途径，将两侧半球和前、后循环联系起来,次级侧支循环：小血管
13、吻合支软脑膜吻合支眼动脉吻合支硬膜-软膜血管吻合支硬膜-硬膜血管吻合支,三级侧支循环：新生血管血管生成（angiogenesis）动脉生成（arteriogenesis）缺血数天后才能建立血流代偿。,软脑膜动脉开放,OA开放,二级侧支循环开放（小A）,正常的滑车上动脉,反向的滑车上动脉,MCAO后，双光子激光扫描血管成像（TPLSM）观察到的侧支募集示意图大脑中动脉近段栓塞后，软脑膜支吻合可在大脑中动脉闭塞后10 s内迅速募集形成 MCAO时，MCA分支亦有约50%血管可能发生逆灌进行血供的重新分配箭头为血流方向，红色表示逆行，红叉为栓塞处；数值为血流速,脑侧支循环的意义,脑侧支循环存在决定血
14、管闭塞后是否发生卒中；卒中后缺血半暗带面积大小；卒中后梗死体积大小。,无症状性ICAO一级侧支循环建立与预后,男性，52岁无任何症状及体征既往有高脂血症常规体检TCD示：LICA颅外段未探及 LMCA PI值较对侧明显降低且由 RCCA供血 LPCA流速增快，LPCOA开放。诊断：LICAe闭塞,充足的侧支循环(软脑膜A)能防止卒中的发生,基底节区侧支循环少预后差,不良侧支（0-1）,良好侧支（2-4）,不良侧支（0-1）良好侧支（2-4）P 值,mRS漂移分析揭示更广泛的侧支减少重度残疾和死亡（p=0.012）,侧支改变永久性动脉闭塞结局,部分侧支循环在卒中后24小时关闭,MCAO后立即,M
15、CAO前,MCAO后24h,(B)部分侧支血流在梗死后24小时关闭（白箭头）；责任血管供血区静脉(星号)血流增加。再闭塞原因：血糖水平脑水肿静脉瘀滞,脑侧支循环的治疗干预,血流动力学干预:颅外-颅内动脉搭桥术体外反搏主动脉部分阻断（NeuroFlo导管）升高系统血压 他汀类药物预防性治疗 其他改善侧支循环的药物,体外反搏（external counterpulsation，ECP）,ECP是一种类似于主动脉气囊泵的无创性的方法，由美国哈佛大学的学者创立。现代流行的带气囊的体外反搏系统是由中国科学家研制的，称为改良体外反搏（EECP）；,ECP能提高心输出量，增加体内重要器官的血流，如大脑，肾脏
16、，肝脏及心肌。,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,主动脉部分阻断（NeuroFlo导管）,主动脉部分阻断源于冠状动脉搭桥手术时发现脑血流可随着体循环血流改变。最初的概念是利用创造下肢和降主动脉额外的血管阻力，以致更多的血引向大脑；,NeuroFlo导管是一套有两个可充气气囊的导管系统，气囊放置在降主动脉，分别位于肾动脉上方及下方。充气的气囊部分阻断主动脉，增加脑血流。,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,升高系统血压,缺血性脑卒中患者的脑血流随系统血压的变化而改变，适当升高血压（不导致恶性高血压的情况下）可增加脑血流，开放侧支循环，提高脑灌注；临床试验表明在急性期升高系统血压是相
17、对安全的，且能有效改善神经系统功能缺损，改善预后，在具有颅内或颅外血管狭窄的患者中更加明显；一般应用的血管升压剂包括脱氧肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等，其中脱氧肾上腺素的临床证据最多。,缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识,静脉注射恩必普第一时间恢复缺血区软脑膜微动脉管径，增加血流,恩必普20mg/kg 观察管径40-70m,恢复侧枝管径,侧支循环难以解决的急性卒中问题,为何闭塞血管再通后下游动脉没有再灌注？,血运重建：再通与再灌注的区别,再通-开通动脉-技术结局：指责任血管再通，其远端不一定有再灌注；-当无再灌注时临床认为不相关-常规获得CTA/MRA和CTP/P
18、WI再灌注-恢复下游血流-更接近临床结局-无论再通结果如何均十分重要-越复杂，数据也越多血管内研究提供了准确测定两部分的金标准-DSA,卒中急性期脑组织再灌注的途径,闭塞血管再通侧支循环建立微循环开放,脑侧支循环与微循环的区别与联系,卒中急性期病灶进展的其他原因,侧支A的先天缺陷梗死灶扩大-选择性易损部位-高血糖症、高热、炎症以及外周血动力学障碍静脉微循环淤血-淤滞-小血栓形成-脑静脉侧支迂回-静-动脉反流-动脉压梯度减少,急性缺血性卒中第一时间治疗,遵循指南：时间窗内静脉溶栓卒中第一时间达到再灌注而不是血管再通的目标脑卒中治疗的多靶点治疗（鸡尾酒疗法）：血管再通、侧支开放、微循环改善以及神经
19、营养支持。,缺血性卒中第一时间治疗,急性缺血性疾病的痊愈-再灌注，而不仅仅是再通 预防缺血复发-侧支功能，而不仅仅是狭窄或闭塞A的开放干预措施 外科手术，药物或内源性？脑组织再灌注：改善微循环,急性卒中患者脑血管CO2反应性及丁苯酞干预疗效,109例急性缺血性卒中和TIA患者,基础治疗组：指南规定的药物；丁苯酞干预治疗组：基础治疗基础上+丁苯酞氯化钠注射液25mg（100ml）静脉滴注，2/日。,所有患者治疗前常规检测TCD及自体CO2吸入试验，记录病灶侧MCA的平均流速Vm，评价其CO2R，并于干预治疗结束后复查同侧MCA的Vm及CO2R。,研究方法,Table 1 The baseline
20、 date of all AIS patients,两组间比较无统计学差异,P=0.196,P=0.133,SAD患者药物干预前后基线血流及CO2R,SAD干预前,丁苯酞干预前CO2吸入,SAD干预后,丁苯酞干预后CO2吸入,LAA患者基线状态平均CO2R为（1.700.54）%/mmHg，SAO患者基线状态平均CO2R为（1.960.54）%/mmHg，差别有统计学意义（t=-2.354，P=0.020）。丁苯酞干预治疗前CO2R为(1.740.52)%/mmHg，干预治疗后CO2R为（2.130.73)%/mmHg，差别有显著统计学意义（Z=-4.356，P0.001）。,P=0.778,
21、P=0.026,LAA患者药物干预前后基线血流及CO2R,LAA药物干预前,LAA药物干预后,丁苯酞干预前CO2吸入,丁苯酞干预后CO2吸入,丁苯酞干预治疗组与基础治疗组CO2R比较,丁苯酞干预治疗组CO2R改善程度为（0.390.54）%/mmHg，基础治疗组CO2R改善程度为（0.180.49）%/mmHg，两组间比较差别有统计学意义（t=2.077，P=0.040）。,小结,丁苯酞对急性缺血性卒中患者的小动脉具有扩张作用，从而改善患者的血管调节能力，增加了患者脑血流的储备能力。尤其对LAA患者这种调节作用更显著；丁苯酞减少了LAA患者病变血管的压力负荷，其机制可能与丁苯酞增加侧支血管的开放有关；,
