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1、2023/5/25,1,药物代谢动力学,第二节,药物效应动力学,2023/5/25,2,药物代谢动力学,药物作用是指药物与机体组织细胞间的初始作用。药理效应是指药物初始作用所引起的机体器官原有功能水平的改变。双克 抑制肾小管重吸收 尿量 二者可以互为通用,一、药物的基本作用,2023/5/25,3,药物代谢动力学,药理效应的表现：,凡能使机体功能活动增强者，称为兴奋作用。如中枢兴奋，心率加快，肌肉收缩；（兴奋药）凡能使机体功能活动降低者，称为抑制作用。如中枢抑制，心率减慢，肌肉松弛。（抑制药）咖啡因 中枢 安定,2023/5/25,4,药物代谢动力学,理解,1.不增加新的功能2.相对的3.同一
2、个药物对机体的不同器官可能呈现不同的作用。如阿托品对心脏为兴奋作用，而对唾液腺和汗腺却为抑制作用；AD对心脏为兴奋作用，而对支气管平滑肌却为抑制作用。,2023/5/25,5,药物代谢动力学,药物作用的类型,1.局部作用是指药物未被吸收入血之前，对用药部位组织细胞所呈现的作用。如口服胃舒平的中和胃酸作用。2.吸收作用是指药物自用药部位进入血液后，随血液循环分布到机体各组织器官所产生的作用。如阿司匹林的解热作用。口服：导泻MgSO4 注射：降压、抗惊厥,2023/5/25,6,药物代谢动力学,二、药物作用的主要特点,2023/5/25,7,药物代谢动力学,选择性,药物在适当剂量时，选择性地对某一
3、个或几个组织器官产生明显的作用，而对其他组织或器官不发生作用或作用不明显，此被称为选择性。如治疗量强心苷类药物吸收后可分布到全身，只对心肌有增强收缩力作用，而对骨骼肌无效。药物的选择性是相对的，与用药剂量大小有关。如中枢兴奋药尼可刹米，在治疗剂量时仅兴奋延髓呼吸中枢，如果剂量增加，可兴奋整个中枢神经系统，甚至引起惊厥。,2023/5/25,8,药物代谢动力学,由于大多数药物都有各自的选择作用，所以药物均有各自的适应症和不良反应，这就成为药物分类的依据和临床选择用药的基础。一般地说，选择性高的药物针对性强，副作用少，但应用范围窄；而选择性低的药物针对性差，副作用多，但应用范围广。,2023/5/
4、25,9,药物代谢动力学,两重性,药物作用的二重性 是指药物既有防治疾病的一面，对机体有利，又有引起不良反应的一面，对机体有弊。因此在临床上选用药物防治疾病时，要权衡利弊，利大于弊方可用药,2023/5/25,10,药物代谢动力学,1.防治作用,预防作用(preventive action)是指提前用药防止疾病和症状发生的作用。如接种卡介苗 治疗作用(therapeutic action)是指临床用药对疾病进行治疗的作用。如青霉素治疗流脑,2023/5/25,11,药物代谢动力学,对因治疗和对症治疗对因治疗：药物能够消除原发致病因子，使疾病得到彻底治愈的治疗。治本如抗菌药杀灭体内致病微生物，解
5、毒药促进体内毒物消除等 对症治疗：能够减轻或消除疾病症状的治疗。治标如阿司匹林用于发热，催眠药用于失眠，降压药用于高血压等 另：补充治疗,2023/5/25,12,药物代谢动力学,辨证关系:一般地说，对因治疗优于对症治疗，如细菌感染引起的发热只用阿司匹林解热，病因未除，作用消失后热度有回升。但在一些严重症状，如休克、高热、惊厥、剧痛、哮喘等危及病人生命的情况下，应优先进行对症治疗。祖国医学在这方面总结出了宝贵的经验，提出了急则治其标，缓则治其本，最后达到标本兼治的理论,2023/5/25,13,药物代谢动力学,2.不良反应,副作用(side effect)是指药物在治疗剂量时与防治作用同时出现
6、的同用药目的无关的作用。发生的基础是药物的选择性低，作用范围广 特点：反应较轻，常导致可逆性的改变，停药后可消失可减轻甚至避免 可随着用药目的的不同与治疗作用相互转化,凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应,2023/5/25,14,药物代谢动力学,麻醉前给药,胃肠绞痛,2023/5/25,15,药物代谢动力学,毒性反应 用量过大、过久或机体对药物的敏感性过高从而对机体产生的危害性反应。（SM_耳聋 氯霉素_再障）,急性毒性（用量过大；敏感性过高）慢性毒性（用药过久）特点反应比副作用严重，对人体健康危害大常导致不可逆性的机能改变可预料和避免的,2023/5/25,16,药物代谢动力学,
7、特殊毒性致畸胎 致癌致突变（影响DNA 基因变异）,胚胎细胞,体细胞,2023/5/25,17,药物代谢动力学,致畸 teratogenesis,药物通过母体进入胚胎，干扰胚胎发育，导致胎儿发生永久性形态结构异常妊娠20天至3个月，为胚胎器官形成期反应停、苯妥英钠、利福平,2023/5/25,18,药物代谢动力学,反应停（沙利度胺）“孕妇的理想选择”？,1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。治疗癫痫抗过敏妊娠呕吐（镇静安眠）,2023/5/25,19,药物代谢动力学,例:60年代初，德国镇静药沙利度胺（反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形在欧洲
8、的流行，社会为之震惊。,2023/5/25,20,药物代谢动力学,(1961),反应停（thalidomide）事件（1961）,2023/5/25,21,药物代谢动力学,令人恐怖的不良反应1960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显。1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与其母亲在孕期服用过反应停有关。1961年11月底，从联邦德国市场上召回。此时已经被销往全球46个国家！此后陆续发现了1万1.2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中，约4000名患儿不到一岁就夭折了。,2023/5/25,22,药物代谢动力学,支付巨额赔偿金1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，
9、ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿款项专门设立了一项基金，并邀请受害者辩护人兰兹博士作监管人之一。联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。,2023/5/25,23,药物代谢动力学,后遗效应（residual effect）停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,2023/5/25,24,药物代谢动力学,变态反应（过敏反应）又称过敏反应，是一种对机体有害的病理性免疫反应。引起变态反应的致敏原可能是药物本身、或其代
10、谢产物、或是混入制剂中的杂质，它们多半以半抗原的形式与体内蛋白质结合而形成全抗原，初次进入体内后，刺激机体产生抗体；当药物再次进入体内时，抗原与抗体结合，引起变态反应.结构相似的药物可有交叉过敏反应 变态反应的产生与用药剂量无关，与病人体质有关，常见于过敏体质的病人。如：青霉素,2023/5/25,25,药物代谢动力学,特异质反应,患者对某些药物产生的遗传性异常反应。如:G-6PD缺乏者 溶血,氧化剂：伯氨喹、磺胺类、VK,2023/5/25,26,药物代谢动力学,撤药反应（停药反应）,长期用药后突然停药出现的症状。若反应为原有疾病的症状迅速重现或加剧则称为反跳现象。可乐定 血压 心的安 心绞
11、痛,突然停用,2023/5/25,27,药物代谢动力学,耐受性 是指机体对药物的反应性降低，必须使用较大剂量，才能产生应有的作用。先天性 遗传因素后天性 反复用药快速耐受性：麻黄碱交叉耐受性:乙醇 乙醚耐药性（抗药性）：病原体 药物交叉耐药性：SD SMZ,2023/5/25,28,药物代谢动力学,药物依赖性(drug dependence)长期用药后，患者对药物产生主观或客观上需连续用药的现象。指长期使用或周期性使用麻醉药品或精神药品所产生的一种精神状态或躯体状态。药物依赖性一旦形成，常强迫患者连续或定期使用该药，以获得用药带来的欣快或避免停药带来的不适。,2023/5/25,29,药物代谢
12、动力学,药物依赖性分为两种类型：精神依赖性(psychic dependence)又称心理依赖性，是指患者用药后产生愉快满足的感觉，有继续用药的欲望，但停药后无明显戒断症状；躯体依赖性(physical dependence)又称生理依赖性，又叫成瘾性，是长期使用依赖性药物所产生的一种机体适应状态，突然停药可产生很强的戒断症状（生理功能紊乱）。患者极度痛苦难以忍受，有不择手段的强迫觅药行为，造成家庭和社会问题。因此，对具有依赖性的麻醉药品和精神药品，应严格管理，合理应用。,如:吗啡,2023/5/25,30,药物代谢动力学,药物不良反应的分类：依据病因学，药物不良反应可分为A、B两种类型：,1
13、.A型药物不良反应 又称剂量相关性不良反应，指由于药物的药理作用增强和持续而引起的不良反应，包括副作用、毒性反应、后遗效应和停药综合征等。2.B型药物不良反应 又称剂量不相关的不良反应，过敏反应和特异质反应属于此类。另：药源性疾病（DID）用药过程中，因药物或药物相互作用引起的与治疗目的无关的致使组织器官发生损害的不良反应（不因停药而消失）。阿司匹林胃 四环素牙 不包括过量引起的急性中毒,2023/5/25,31,药物代谢动力学,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,2023/5/25,32,药物代谢动力学,三、药物的量效关系,2023/5/25,33,药物代谢动力学,药物的剂量与效应,在
14、一定范围内，药物剂量和药理效应成正例。,2023/5/25,34,药物代谢动力学,2023/5/25,35,药物代谢动力学,量效曲线,2023/5/25,36,药物代谢动力学,量反应和质反应,量反应:药理效应随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化。研究对象为一生物单位；质反应:药理效应表现为反应性质的不同,表现为全或无、阳性或阴性。研究对象为一个群体。,2023/5/25,37,药物代谢动力学,2023/5/25,38,药物代谢动力学,个体差异,因个体而异的药物效应。高敏性 低敏性 如：异戊巴比妥钠的麻醉范围：519mg/kg;平均为12mg/kg,2023/5/25,39,药物代谢动力学,效
15、能：药物所能产生的最大效应（Emax）。效价：等效反应的剂量，用KD(50%Emax 对应剂量)表示。药理作用相似的药物，引起等效反应的相对浓度或剂量，与效价强度成反比如：10mg吗啡与100mg度冷丁达到相同的镇痛效果，则吗啡的效价强度是度冷丁的10倍。,2023/5/25,40,药物代谢动力学,几种利尿药的效价强度和效能比较,效价、效能可为选择药物和确定药物剂量的依据,2023/5/25,41,药物代谢动力学,表示药物的安全性的指标,治疗指数(therapeutic index，TI)：药物的LD50与ED50的比值。半数有效量（LD50）：能引起一半的实验动物产生效应的剂量半数致死量（L
16、D50）：能引起一半的实验动物产生死亡的剂量,2023/5/25,42,药物代谢动力学,四、药物作用的受体理论（作用机制）受体1.概念受体(receptor)是指位于细胞膜或细胞内，能与配体结合，并能引起细胞功能改变的大分子物质（蛋白质）。,2023/5/25,43,药物代谢动力学,配体(ligand):能与受体结合的化学信息物质。配体有内源性和外源性，神经递质、激素、局部活性物质等为内源性配体；药物则为外源性配体。受体均有相应的内源性配体。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位称为结合位点或受点（binding site）。,2023/5/25,44,药物代谢动力学,2.受体具有如下特性：
17、敏感性（sensitivity）受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应(浓度范围 10-12 10-9 mol/L)；特异性（specificity）引起某一类型受体兴奋反应的配体，其化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似,2023/5/25,45,药物代谢动力学,饱和性（saturability）受体的数量是一定的，因此配体与受体的结合具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争抑制现象；可逆性（reversibility）配体与受体的结合是可逆的，配体与受体的复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢产物；多样
18、性（multiple-variation）同一受体可广泛分布在不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素的调节，经常处于动态变化之中。,2023/5/25,46,药物代谢动力学,药物与受体亲和力：药物与受体结合的能力。配体与受体的结合主要通过共价键、离子键、氢键以及范德华引力，其中以离子键较常见。强度内在活性(效应力)：药物激动受体的能力。最大效应,2023/5/25,47,药物代谢动力学,分类：1.受体激动药(full agonist)有亲和力又有内在活性的药物；2.受体拮抗药(antagonist)有亲和力而没有内在活性的药物，应用后可占据受体，
19、阻断受体激动药及主要是内在活性物质对受体的激动作用。如：Ach M-受体（缩瞳）毛果芸香碱 缩瞳 M-受体 阿托品 扩瞳,2023/5/25,48,药物代谢动力学,3.部分激动药(partial agonist)有亲和力又有较弱内在活性的药物；,如：同样作用于 阿片受体的镇痛新合用吗啡时，吗啡的镇痛作用下降。,2023/5/25,49,药物代谢动力学,受体的调节 在生理、病理或药理等因素的影响下，受体的数量、亲和力或效应力方面的变化称为受体的调节。受体的调节是实现机体内环境稳定的重要因素。1.向上调节（up regulation）用药后使受体的数量 亲和力、效应力。如长期应用心的安（受体阻断药）预防心绞痛，使受体向上调节，一旦突然停药，因受体数目增多而对体内递质NA、AD的反应性增强，可诱发心绞痛，甚至心肌梗死等。受体阻断剂 反跳现象,2023/5/25,50,药物代谢动力学,2.向下调节（down regulation）用药后使受体的数量、亲和力、效应力。如：长期使用麻黄碱（激动受体）平喘，疗效逐渐下降。受体激动药 耐药性,
