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1、细胞信号转导异常与疾病,细胞信号转导系统概述,机体的生命过程十分复杂，通过细胞间通讯和细胞内信息传递来调控。受体、能接受信号的其他成分和细胞内的信号转导通路构成了细胞信号转导系统。细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：1 细胞间隙连接 2 膜表面分子接触通讯 3 化学通讯,细胞通过受体或接受信号的分子感受胞外信息，经复杂的细胞内信号转导系统的信息转换而影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction)。这是细胞对外界刺激做出应答的基本生物学
2、方式。,肽类激素、生长因子、前列腺素不能穿过细胞膜，通过与膜表面的特殊受体结合，激活细胞内信息分子，经信号转导的联级反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。类固醇激素和甲状腺素能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,细胞信号转导的重要途径 一、G蛋白偶联受体介导的细胞信号途径 G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，由、和亚基组成，亚基又可分为Gs、Gi、Gq和G12四个亚家族。与G蛋白结合的受体称为G蛋白偶联
3、受体(GPCR)，介导了多种细胞信号途径。,(一)腺苷酸环化酶途径 在腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)信号转导途径与两种作用相反的G蛋白Gs与Gi（Gs和Gi）耦联。G蛋白通过加强或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。ATP cAMP 1、AC 抑制：2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体、血管紧张素受体与Gi耦联，受体激活可通过Gi抑制AC活性，cAMP的生成。,AC,1 受体、内皮素受体、Ang受体等激活可通过Gq激活细胞膜上的磷脂酶C(PLC)，催化细胞膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG或DAG)。,(二)磷
4、脂酶C信号转导途径,1、IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 IP3 促进肌浆网Ca2+释放启动多种细胞反应（促进胰岛细胞释放胰岛素;与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca2+与钙调蛋白结合激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。,2、DG-PKC途径 DG与Ca2+能协同促进蛋白激酶C(protein kinase,PKC)活化。激活的PKC 促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化增加外流。激活的PKC磷酸化AP-1和NF-B 促进靶基因转录细胞增殖与肥大。,二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体酪氨酸蛋白激酶(tyros
5、ine protein kinase,TPK/PTK)是跨膜受体组成的超家族，共同特征是受体胞内区含有TPK，配体主要为生长因子。EGF、PDGF等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，使TPK活化。,(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 细胞因子IL、IFN及EPO等的膜受体本身无蛋白激酶活性，其信号转导由非受体TPK介导。以IFN为例说明其信号转导途径。IFN与受体结合受体二聚化受体胞内区与胞浆中JAK激酶(非受体TPK)结合并使其磷酸化与信号转导和转录激活因子(STAT)结合STAT磷酸化并形成二聚体入细胞核与DNA启动子结合诱导靶基因的转录促进多种蛋白质
6、的合成增强细胞抗病毒感染的能力。,三、鸟苷酸环化酶信号转导途径 鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase,GC)信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，使GTP转化为cGMP，使cGMP生成增加，从而激活蛋白激酶G(PKG)，PKG磷酸化靶蛋白发挥生物学作用(使血管扩张等)。,GTP NO GC GC细胞因子 cGMPPKG 血管扩张,四、核受体及其信号转导途径 受体分布于胞浆或核内，本质上是配体调控的转录因子，在核内启动信号转导并影响基因转录，故统称为核受体(nuclear receptor)。按
7、核受体的结构与功能分为:,（一）类固醇激素受体家族：包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。类固醇激素受体位于胞浆(除雌激素受体位于核内)，与热休克蛋白(HSP)结合存在，无活性。配体与受体的结合使受体与HSP解离而活化，形成二聚体后转入细胞核，与DNA上的激素反应元件(HRE)结合，增强或抑制靶基因转录。,（二）甲状腺素受体家族：包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。,受体异常与疾病 细胞信号转导系统的某个环节障碍可引起疾病的发生；而某种疾病或病理过程
8、可以继发细胞信号转导系统的改变，从而又促进疾病的进一步发展。疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。,因受体的数量、结构或功能改变，使之不能介导配体应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。受体异常可表现为受体下调或减敏，前者指受体数量减少，后者指受体对配体刺激的反应性减弱。受体异常亦可表现为受体上调或增敏，使靶细胞对配体的反应过度。受体异常可导致细胞信号转导障碍。,一、遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常所致的疾病称为遗传性受体病。（一）家族性高胆固醇血症 LDL受体位于细胞膜表面，能和血浆中富含胆固醇的LDL颗粒特异地结合，并
9、内吞入细胞，在溶酶体内降解并释出胆固醇，以满足细胞在生长、发育及合成某些生物活性物质时的需要，并可防止胆固醇堆积于血浆中。,（二）胰岛素受体（IR）病 人IR 为22四聚体。亚基位于细胞外，是识别和结合胰岛素的部位；亚基横穿质膜，具有TPK活性区及自身磷酸化位点。受体与胰岛素结合后，催化受体TPK的Tyr磷酸化而激活，启动级联反应。IR基因位于第19号染色体短臂远端。胰岛素受体病临床表现为高胰岛素血症及高血糖症。IR异常类型有：受体合成减少、IR向细胞膜的插入过程障碍、受体与胰岛素结合的亲和力降低、受体的TPK活性降低、受体再利用障碍。,二、自身免疫性受体病（一）重症肌无力 烟碱型乙酰胆碱受体
10、（n-AchR）位于骨骼肌的运动终板，由4种亚基构成异五聚体(2)，亚基各自往返穿过细胞膜5 次，共同构成离子通道，其配体结合点位于两个亚基上。当神经冲动到达神经-肌肉接头时神经末梢释放Ach，与肌细胞的n-AchR结合，使受体变构，离子通道开放，Na+内流，形成动作电位。然后Ach很快被胆碱酯酶分解，受体恢复原状，离子通道关闭。,（二）自身免疫性甲状腺病 自身免疫性甲状腺病有Graves病(毒性甲状腺肿)及桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)两种，前者表现为甲亢，后者表现为甲低，90%的Graves病和部分桥本病的发病与促甲状腺激素受体(TSHR)抗体的生成有关。这些抗体有：甲状腺刺激抗体、甲状腺生长刺激免疫球蛋白和阻断型抗体。一般而言，前两者引起Graves病，后者引起桥本病，但某些Graves病，有种抗体并存现象。,
