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1、验证及验证管理介绍,内容,验证历史回顾-FDA与SFDA中国GMP法规及检查对验证的关注点工艺验证验证生命周期与验证管理,本课程可以做到,了解验证的来龙去脉了解中国GMP及检查条款对验证的关注点及法规要求变化趋势了解固体制剂及无菌制剂的一般工艺关注点及工艺验证基本要领理解验证的生命周期、验证管理的基本流程及管理要点,本课程不能做到,理解工艺、设备及厂房验证的具体技术细节及理论依据让企业彻底知晓验证怎样做，如草案报告的撰写等为企业的具体案例提供指导,学员应对本课程的基本策略,不拘泥于具体的技术细节重点关注在验证的法规要求及管理流程以本课程为大纲，结合蓝皮书的内容及自身的产品工艺特点，制定自己企业
2、的进一步学习及培训计划，以彻底理解验证的技术及管理,第一部分 验证历史回顾-FDA与SFDA,历史,在1978年之前，药品质量和无菌保证只依赖于产品的最终无菌试验 无菌产品-USP 无菌试验,USP 无菌试验,不合格品比例1%5%15%30%,被检测机率18%64%95%99%,严重药品事故,Thalidomide-1962Septicemia-1970s,Septicemia 爆发的重大影响,由大输液导致染菌问题（LVP）54人死亡，40人被严重伤害FDA现场核查、产品招回和被迫关厂,LVP和SVP的工厂问题,工艺指标，SOPs和无菌试验不充分缺乏生产环境的监控指标、相关SOP及检测数据,1
3、976年FDA 对GMP内容变更提案,关注灭菌步骤，蒸汽和干热灭菌，环氧乙烷灭菌，去热源、在线灭菌和过滤法灭菌验证、草案和确认等术语开始使用,验证定义,验证是一文件化的计划与实施，该计划与实施为具体的生产工艺一致性和重现性提供高度保证，以确保其产品能满足预期的质量标准和质量特征,FDA扩展验证要求到以下领域,无菌工艺过滤无菌环境控制公共卫生水系统其它,FDA将要求提高后,公司开始防范FDA强力推行,FDA意识到潜在改进的必要性,导致1978年修订版GMP颁布,当时验证范围界定,78版cGMP明确要求，任何用于生产、加工、包装和储存药品/器械的厂房和系统必须符合cGMP指南以确保产品符合预期的质
4、量特性要求,当时验证范围界定,灭菌系统无菌灌装操作溶液制备系统WFI系统无菌环境系统,公用设施公共卫生与消毒过滤工艺标签系统包装系统,中国98版GMP中验证范围界定,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备的安装确认、运行确认、性能确认和产品验证,所有，不仅是无菌工艺,中国的验证历史回顾,98年前 92版GMP对验证有要求、98版成为单独的一章，重要性得到强调。但具体情况是：监管部门不知道怎么查、企业不知怎么做、验证只在一些合资企业中有一定程度的开展,中国的验证历史回顾,98年前 06年12月 标准符合 1，关注结果，不关注过程；2，是静态而不是动态的；3，工艺不定型，验证的目的性不强，
5、不注重变更管理，使得验证状态不能得到有效的维护,中国的验证历史回顾,06年12月-至今 注册符合 1,注重结果更注重过程；2,验证的工艺必须是注册工艺；3,要进行工艺研究，界定关键参数及控制范围；4,注重变更管理，使得验证状态的维护得以可能；,验证对制药厂商的益处,基本益处：减少停工时间和不合格产品改进产品质量减少召回、致命伤害和法律纠纷,验证对制药厂商的益处（续）,延伸益处：通过验证研究，了解工艺从而明确设计空间通过明确的设计空间使得因工艺优化需要、节约成本需要而导致的过程改进更易成功由工艺改进而导致的变更更易被药监部门接受,第二部分 中国GMP法规及检查 对验证的关注点,新检查条款剖析及检
6、查员可能关注点-验证,*5701条款：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证要点：要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目要有客户需求和验证主计划；应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不同的验证策略；验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实施；,新检查条款剖析及检查员可能关注点-验证,*5702条款：药品生产过程的验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清冼、主要原辅材料变更。要点：变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行验证评估；验证草案中也可界定再验证的前提条件；变更记录中要
7、能展示所有重大变更经过验证评估；验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP及工艺规程一致；,新检查条款剖析及检查员可能关注点-验证,*5703条款：无菌药品生产过程的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。要点：验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实施；工艺验证要包括模拟灌装试验；,新检查条款剖析及检查员可能关注点-验证,*5801条款：产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。要点：应进行验证研究（或称预验证），界定关键操作参数、控制范围、及操作步骤；应有验证方案并事先明确验证的接受标准；接受标准要考虑挑战性试验与最差情
8、景；,新检查条款剖析及检查员可能关注点-验证,*5802条款：企业应建立变更控制程序，影响质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生变更以及生产一定周期后，时，应进行再验证。要点：应建立变更管理规程；变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行验证评估；验证草案中也可界定再验证的前提条件；变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估；验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP及工艺规程一致；,新检查条款剖析及检查员可能关注点-验证,*5901条款：应根据验证对象提出验证项目、制定合理验证方案，并组织实施。验证数据应真实完整，验证工作完成后应对验证数据进行系统分析后写出验
9、证报告，由验证工作负责人审核、批准。要点：要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目要有客户需求和验证主计划；应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不同的验证策略；验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖；应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实施，并有记录支持；验证相关的计划书、报告与原始记录应作为GMP文件的一部分进行管理和存档，确保版本控制、审核和批准，确保可追溯性；,新版GMP草稿与98版GMP对验证要求的不同点,保持持续的验证状态：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（149条
10、）应在验证主计划或其它相关文件中承诺保持持续的验证状态。（158条）设计确认：设计确认（DQ）应证明厂房、辅助设施、设备和工艺是按的设计符合GMP要求设计的，即设计确认（DQ）；（152条）工艺规程和操作规程：应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。（161条）增加了验证附录：生产工艺、检验方法、自动化系统和清洁规程的验证极为重要，应给予特别关注，有关具体要求详见附录X“确认和验证”、附录XX“计算机系统”。（162条）,第三部分 工艺验证,内容,固体制剂的混合压片无菌操作验证的完结,可靠性、重现性、可控性,至少头三个连续批号的产品-重现性必须对失败进行调查如实验方法改变，应有书面理由文件
11、记录偏差，纠偏措施及理由验证并不改进生产工艺不应验证不好的工艺,设计确认、安装确认、运行确认和性能（工艺）确认,设计 用户或者工艺要求 安装 安装确认 运行 运行确认 验证 性能确认和工艺验证 回顾 周期性（+变更控制）,关键因素和参数,应得到明确在验证中应得到监控可影响产品质量,限度设定,法定标准 稳定性标准放行标准验证限度,确定关键控制点-片剂制粒工艺示例,活性药物成分的粒度分布干粉混合时间制粒时间和速度制粒溶液的用量干燥时间-最终水分含量、颗粒粒度分布颗粒活性成分含量及其均匀性，终混时间,工艺改进控制点的确定,工艺步骤,操作,IQ/OQ/PQ 要求,固体制剂混合（1）,混合均匀性-产品质
12、量的关键取样策略取样位置、标签及容器储存运输取样器,固体制剂混合（2）,在线分析分析方法统计分析不同批之间同一批之间同一取样点,压力操作的变化因素,装填量预压力、压力转台速度延迟时间颗粒大小及其填充推出力、润滑剂,需验证参数,压片片重硬度水分脆碎度崩解时限溶出度厚度,包衣喷液速度进风和出风温度包衣增重,湿热灭菌,死亡周期D值Z值F值F0值 8分钟,灭菌验证（1）,无菌测试物理测试（温度分布）化学和微生物指示剂（挑战试验）装载方式,灭菌验证（2）,冷却液和冷却气自动程序泄露测试控制系统蒸汽质量温度分布,干热灭菌,参数空气循环、正压、高效空气过滤器优点杀灭微生物可能去除热原缺点热传导差温度高、时间
13、长,工艺的变化,变化可控制的原因包括：温度、湿度电力供应变化振动环境污染光线人的因素物料变化设备的损耗,工艺验证变更控制,必须是对验证过的工艺过程的审核有时改变是必要的变更控制过程需要文件记录“同种替换”类型的变更无需再验证,液体和固体制剂的混合工艺验证变更控制和批量的放大,混合器型号和尺寸批量试验批放大放大比例的限度,验证的完成,所要求的最终的验证报告总结、核对方案及结果所要求的结论：“工艺过程是/否有效”验证报告应由以下人员批准验证小组负责人授权人,第四部分 验证生命周期与验证管理,工厂验证前提条件,计划和需求,设计确证,测试和确认,报告,验证状态维护,已验证系统停止运行,验证生命周期,S
14、TEP 1.工厂验证前提条件,决策点 1,关键决策点 1.批准工厂验证主计划输出：文件化的已被批准的高层次的验证计划,STEP 2计划和需求,决策点2,决策点3,决策点4,决策点5,关键决策点2辨别核心验证人员输出：专门的验证团队成员,关键决策点3界定验证计划输出：文件化的已批准验证计划,关键决策点4界定客户需求输出：文件化的已批准的客户需求,关键决策点5决定供应商评估方式输出：决策记录,STEP 3设计确证,决策点6,决策点7,关键决策点6决定所需要的技术指标输出：决策记录已批准的技术指标,关键决策点3进行设计审核输出：文件化的设计批准,STEP 4测试和确认,决策点8,决策点9,决策点10
15、,关键决策点8测试/确认合理性开发输出：经批准的合理性解释,关键决策点9准备测试/确认草案用于批准输出：经批准的草案,关键决策点10执行和审核验证草案输出：已完成经审核的验证草案,STEP 5报告,决策点11,决策点12,关键决策点11测试/确认报告生成输出：经批准的报告,关键决策点12生成验证总结报告输出：批准验证总结报告,STEP 6验证状态维护,决策点13,决策点14,决策点15,决策点16,关键决策点13评估变更确定验证影响输出：辨别所需的验证工作,关键决策点14周期性再确认需求评估输出：再确认计划,关键决策点15进行周期性审核输出：经批准的验证审核报告,关键决策点16考虑增加的计算机
16、系统需求输出：决策记录,STEP 17经验证的系统退出运行,决策点 17,关键决策点 17.对退出运行工作进行决定输出：经批准的退出运行报告,为什么要进行验证生命周期的管理？,验证是GMP法规要求，但同时给我们生产运作代来以下方面的益处，即：可靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定了生产制造系统有效操作的基础。在此应一有效的控制系统以确保所有验证对象符合预期需求,验证责任矩阵图,步骤1-工厂验证的前提条件,组织高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护；高层领导应确保验证符合既定标准，应对已完成的验证工作进行最终的审批；涉及验证人员必须经过相应的教育和培训，并且有足够的知识和经验来完成职责,步骤1
17、-工厂验证的前提条件,实施方案 应有一工厂级别的验证方案，对工厂验证进行总体规划，验证方案必须包括：相关的规范，指南及工厂级的标准操作规程以确保验证的法规符合性；关于验证职责的矩阵图（RAIC）；对验证活动的一总体战略；日程和进展,步骤1-工厂验证的前提条件,实施方案 验证主计划应涵盖整个验证周期，可选择的验证方式：前瞻性；同步性；回顾性；,步骤1-工厂验证的前提条件,其它衔接计算机验证（新版GMP）；关键参数被鉴别、工艺定型、SOP明确、关键仪器得以校正、附属系统得以校正（监测方法、HVAC、化验方法）、QQ之间的衔接、QV之间的衔接。所有文档的控制与管理必须符合GMP的可追溯性,步骤2-计
18、划和需求,应对现有的生产工艺、厂房设备、辅助系统进行风险评估已确定验证的范围；风险评估应考虑：产品质量对病人安全性的影响；产品质量不同的研发阶段；产品类型和设备的目的；,步骤2-计划和需求,2.1 识别核心验证人员 应有一专门的团队负责鉴别验证需求、计划、协调、变更控制、生成文档及文档管理；验证工作团队的工作范围、人员与职责应在验证计划或SOP中有所明确（见决策点2）,步骤2-计划和需求,2.2 界定验证计划 一但验证评估完成，就应准备针对具体主题的验证主计划（或类似文件），应考虑任务之间的衔接；具体操作方法可以包括在其中，也可以放在独立的文件中（如变更控制）；验证主计划必须在项目的早期完成；
19、,步骤2-计划和需求,2.2 界定验证计划 验证主计划构架介绍；目标与范围；风险/影响评估；方案实施的细节及所需验证工作的明细及输出，也包括验证研究部分的工作；验证合理性研究；临床、稳定性、验证批次的控制细节；协调、批准和实施验证的责任分工矩阵图；参考文献附录；,影响性评估检查清单1.Is the device used to demonstrate compliance with a registered process/value?2.Does normal operation,measurement of the parameter or control function have an
20、 effect on product quality?3.Will failure or alarm of the device have an effect on product quality?4.Is information from this device recorded and retained to demonstrate product quality,GMP or meet regulatory demands?5.Does the device come into contact with product?6.Is the device used to calibrate
21、critical components/devices?7.Does the device control process elements in such a way to affect product quality without independent verification of the control system performance?,步骤2-计划和需求,2.3 界定客户需求 客户需求定义-一描述所需系统功能、运作环境及限制条件，技术要求，步骤及法规要求的文件,步骤2-计划和需求,2.3 界定客户需求客户要求书写要点：对接受标准的特殊可追溯参考号；清晰、简洁不含糊矛盾；在后
22、续的确证中可衡量；确保用户的要求得以阐述；动态定期更新；应得到质量部授权代表批准；,步骤2-计划和需求,2.4 供应商评估 应有一规程确保供应商提供的系统或服务满足预期要求 评估方式、结果及最终决定应做记录及报告；,步骤3-设计确证,设计确认应确保产品质量、其它法规的符合性、GMP需求在系统设计中得以表述；应提供证据表明设计满足质量标准和预期目的；设计确认通过回顾性的方式是不合适的；应有文字性的确认报告,步骤3-设计确证,3.1 生产设计 DfM 应界定产品质量关键质量特征、关键控制参数及控制范围等，这是工艺验证的依据；3.2 系统设计开发系统设计开发是重复循环的过程；,步骤3-设计确证,3.
23、2 系统设计开发指标文件必须阐述：与每一需求向对应的系统功能；硬件/软件需求；建筑或环境标准；如：建筑材料、温湿度及洁净级别等；系统设计的前提及限制条件；详细、清晰的预制件信息已确保预制件的建造、测试和维护；,步骤3-设计确证,3.3 进行设计审核系统设计必须由有技术、质量及工程方面实际经验的人进行；源代码审核必须在计算机系统生命周期的开发阶段进行；,步骤3-设计确证,3.3 进行设计审核设计审核的依据是已批准的客户需求及设计指标，应做到：完整：既定范围、包括系统配置，是否所有需求都得以表述；可测试：需求和指标应具体可测试；可追溯：质量需求和指标的衔接；与目标相符：设计结果应与既定的规程、标准
24、和法规要求相符；同步性：文档应与变更控制流程同步,步骤3-设计确证,3.3 进行设计审核审核结果应有报告，应有结论、应列出不符合项的细节及纠正措施；,步骤4-测试和确认,验证任务之间的相互衔接软件开发/放行前/工厂测试在系统发放（展开）之前，以确证发放是否合适；试运行/工厂接受试验测试在工程部门的控制下进行以为后续的确认工作奠定基础；安装确认（IQ）及运行确认（OQ）所进行的测试展示系统的安装与运行符合设计及规定；,步骤4-测试和确认,验证任务之间的相互衔接性能确认(PQ)/工艺验证(PV)测试展示当工艺在关键参数及控制范围内运行时能持续地满足既定的接受标准，工艺验证应由质量部门批准以确证GM
25、P的符合性；工艺验证的前提条件？能力足够、工艺已明了、被控、关键参数鉴别、运行范围界定、相关系统及设备得到确认；试运行-GEP/GAMP，验证-GMP,步骤4-测试和确认,4.1 测试和确认的前期准备相关的分析方法符合检测目的，分析方法验证必须在工艺验证之前进行；相关的操作规程在使用前得到批准；所有参与测试/确认的员工必须按照规程进行培训；各阶段的工作之间应有衔接，比如：校正应在运行测试之前进行；,步骤4-测试和确认,4.2 准备测试和确认的合理性解释 并非上述的阶段划分对所有类型的验证工作都适用，但验证的合理性解释是必须的，合理性解释必须：作为单独的文件；或作为验证计划的一部分；或作为测试草
26、案的一部分；,步骤4-测试和确认,4.2 准备测试和确认的合理性解释 合理性解释应基于科学和技术，主要内容应包括：对于PQ/PV或清洁验证合理性还应包括：取样和测试计划（与合理性判断相关联）用矩阵方式进行判断（风险管理/职责/其它等等）PQ/PV中必须明确验证批次的放行方式,步骤4-测试和确认,4.3 验证草案 验证草案必须做到：定义验证工作的具体行动详细描述进行的测试、期待的结果及接受标准应先审批后执行,步骤4-测试和确认,4.3 验证草案 验证草案必须涵盖验证的各个环节，草案框架：唯一参考号测试目标参考支持文件必须满足的前期准备方法-方法必须保证重现性期待的结果细节及接受批准,步骤4-测试
27、和确认,4.3 验证草案 每一测试结果必须被记录，记录应包括：接受标准是否被满足的结论突出问题的总结(包括纠正行动及偏差阐述）试验目标是否达到的结论（总结论）,步骤4-测试和确认,4.4 偏差处理应对偏差进行记录并评估是否需要后续的行动；偏差记录的方式及纠偏行动必须与后续的测试及产品质量可能的风险相称如PQ/PV中发生偏差及失败，后续的验证批次是否进行必须有合理的判断；验证总结报告中必须给出偏差及偏差报告的参考号,步骤5-报告,测试/确认完成后应有验证报告，验证报告是GMP文档的一部分，验证报告框架：测试系统的鉴别号；原始数据及分析记录的参考号；测试总结；结论系统使用限制鉴别系统运行需求鉴别为
28、后续验证工作批准,步骤5-报告,验证总总结报告是对验证计划中的所有验证活动进行的简约、总结和结论，如对搬家项目应有一验证总总结报告；总结报告是对验证状态的结论及怎样达到验证状态的总结；在验证总结报告被批准之前不能进行批放行（同步验证例外）；,步骤6-验证状态维护,验证工作环绕着整个系统的生命周期，从需求定义到最终退出使用，都要确保法规的符合性,步骤6-验证状态维护,6.1 验证状态的变更管理变更管理是验证状态得以维持的基本保障；任何计划内的或计划外的变更都要评估其对验证状态的影响；一旦有影响，必须在变更之前对系统进行验证，变更必须在验证后进行；部件更换、例行维护及校正必须保障达到目的、安装到位
29、，必要时应进行功能确证试验、相关工作都应有记录；质量部必须批准所有针对已验证系统的变更,步骤6-验证状态维护,6.2 周期性设备再确认法规要求的设备再确认应该定期进行，如灭菌釜及HVAC系统；系统的再确认必须有草案，结果应符合接受标准，任何偏差必须记录并对其调查；再验证计划还应参照定期验证审核的结果；,步骤6-验证状态维护,6.3 定期验证审核定期验证审核为验证状态是否得到维护提供确证，辨别出需要再验证的工作内容，审核周期不应超过三年，应作为产品定期维护的一部分；审核不涉及未完成的前瞻性验证，除非此项审核涉及到彼项验证的基线调整；验证审核必须考虑到变更的累积影响，完全没有影响可考虑不进行再验证；,步骤6-验证状态维护,6.4 对计算机系统的增加考虑计算机系统的维护应考虑:硬件和软件的配置管理系统注册数据安全性进入管理灾难恢复服务支持符合服务协议,步骤7-已验证系统的退役管理,应对系统退役进行管理，管理方式应与风险相匹配；退役必须有质量代表的认可；支持文件必须展示系统的退役不影响其他作业的法规符合性；对于与数据存挡相关的软件，应考虑退役对数据再次提取的影响；,
