下呼吸道感染的抗菌药物选择.ppt

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1、下呼吸道感染的抗菌药物选择,社区获得性肺炎 Community Acquire Pneumonia CAP,社区获得性肺炎(CAP)的定义：,社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。,CAP的临床诊断依据：,1.新近出现的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出现脓性痰；伴或不伴胸痛2.发热3.肺实变体征和(或)湿性罗音4.WBC10109/L或4109/L，伴或不伴核左移5.胸部X线检查显示片状，斑片状浸润阴影或间质性 改变，伴或不伴胸腔积液,以上1-4项中任何一款加第5项，并除外肺结核，肺

2、部肿瘤，非感染性肺间质性疾病，肺水肿，肺不涨，肺栓塞，肺嗜酸性粒细胞润浸症，肺血管炎等，可建立临床诊断。,CAP病情严重程度的评价,具备下列情形之一，尤其是两种情形并存时，若条件允许建议住院治疗:,1.年龄65岁。2.存在基础疾病或相关因素：1)慢性阻塞性肺疾病；2)糖尿病；3)慢性心、肾功能不全；4)吸入或易致吸入因素；5)近1年内因CAP住院史；6)精神状态改变；7)脾切除术后状态；8)慢性酗酒或营养不良;9)药隐（吸毒）。,1)呼吸频率30次/min2)脉搏120次/min3)血压90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)4)体温 40C或35C5)意识障碍6)存在肺外

3、感染病灶如败血症、脑膜炎,3.体征异常,4.实验室和影像学异常,1)WBC20109/L，或50mmHg3)血肌酐(Scr)106 mol/L或血尿素氮(BUN)7.1mmol/L4)Hb90 g/L或红细胞压积(HCT)30%5)血浆白蛋白2.5 g/L6)败血症或弥漫性血管内凝血(DIC)的证据，如血培养 阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间(PT)和部分凝血 活酶时间(PTT)延长、血小板减少7)X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶迅 速扩散或出现胸腔积液,重症肺炎的表现：,1.意识障碍2.呼吸频率30次/min3.PaO260mmHg、PaO2/FiO2300，需行机械通 气治疗4

4、.血压90/60 mm Hg5.胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩 大50%6.少尿：尿量20 ml/h，或80 ml/4h，或急性肾功 能衰竭需要透析治疗,一、重症肺炎的新界定和病源菌多重耐药的危险因素,SCAP1.呼吸频率 30次/min2.呼吸衰竭，需要MV PaO2/FIO 2 2503.入院48h 内病变扩大50%4.休克：BP4h5.少尿,80ml/4h或需要透析,ATS关于重症肺炎的界定(1993),ATS关于重症肺炎的新界定(2001)SCAP,主要标准1.需要机械通气2.入院48h病变扩大50%3.少尿，2mg/dl,次要标准1.呼吸频率 30次/min2.PaO

5、2/FIO 2 2503.病变累及双肺或多肺叶4.收缩压 90mmHg5.舒张压60mmHg,诊断：符合2条次要标准或1条主要标准,入住ICU的指征,次要标准呼吸频率30次/分PaO2/FIO2250双肺或多叶肺炎收缩压90mmHg舒张压60mmHg,主要标准需要机械通气在48小时内肺浸润增多50%败血性休克急性肾衰。(或4小时尿量2mg/dl),CAP感染的细菌主要是：,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡地莫拉氏球菌、支原体、衣原体和其他病原菌,社区呼吸道感染(CARTI)常见致病菌1,其他,卡他10%,流感25%,肺链40%,1.Russell W.Steel.Infection

6、s in Medicine.Vol.14(suppl.)PP 9-11 1997,2.Clyde Thornsberry Infections in Medicine Vo1.14(suppl.)pp.13-19 19973.Zhanel GG et al Journal of Antimicrbial and Chemotherapy,2000 May;45(5):655-62,社区获得性感染常见病原菌,社区获得性肺炎（CAP）的病因学,流感嗜血杆菌,卡它莫拉菌3%,肺炎链球菌40%,其他15%,病毒,支原体 18,Am J Med 1999;106:385,肺炎链球菌是不明原因CAP的首要

7、致病菌?,国家青霉素 I+R红霉素 r法国%R 92(n=169)7.725.4%R 01(n=165)35.8*56.4*德国%R 92(n=104)01%R 01(n=147)2.47.7意大利%R 92(n=70)24.91.4%R 01(n=103)30.235.9*英国%R 92(n=166)5.62.4%R 01(n=87)20.7*11.5*美国%R 92(n=125)5.66.4%R 01(n=87)20.7*28.8*,19922001年青霉素、红霉素耐药的肺炎链球菌的发展趋势:Alexander 监测,42th ICAAC,2002,9.27,San Diego,中国PNS

8、P的发生率,作者地区 98年(株数)2000年,I R 2001年,I R王辉 北京,上海,广州 14.3(244)13.1%,2.3%(214)6.5%,11.8%(93)成 都、沈阳 12.1%,1.7%(471)张秀珍4 地区 11%,8.4%(155)汪复上海 11%(300)26.9%,1.6%(186)杨永弘 北京 9(190)12.7%,1.9%(103)40.4%,1.9%(104)(儿童中)上海 34.7%,1.0%(100 49%,6%(130)广州 54.4%,5.3%(57)40%,10%(100),肺链的敏感性,CAP特殊病原感染的危险因素,PRSP（PDRP）1.6

9、5岁2.最近3月内接受lact治疗3.免疫抑制（包括激素治疗）4.多种疾病并存5.日夜护理中心完善 肠道GNB护理之家居住基础心肺疾病多种疾病并存最近抗生素治疗,铜绿假单胞菌1.结构性肺病（支扩）2.激素治疗(强的松10mg/d）3.近一月广谱抗生素治疗7d4.营养不良,CAP 4重症患者,成人CAP患者分类,CAP 3需住院(不需ICU)治疗,CAP 2老年人有/无基础疾病,CAP 1青壮年无基础疾病,CAP1的初始经验性抗菌治疗,抗菌药物选择大环内酯类青霉素复方磺胺多西环素一代头孢新喹诺酮类（如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等）,常见病原体肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体流感嗜血杆菌等,抗菌

10、药物选择二代头孢-内酰胺类/抑制剂或联合大环内酯类新喹诺酮类,常见病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌需氧革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌等,CAP2的初始经验性抗菌治疗,抗菌药物选择 二代头孢单用，或联合 大环内酯类 头孢噻肟或头孢曲松单 用，或联合大环内酯类 新喹诺酮类或新大环内 酯类 青霉素或一代头孢联合 喹诺酮类或氨基糖甙类,常见病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌复合菌(包括厌氧菌)需氧革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌肺炎衣原体呼吸道病毒等,CAP3的初始经验性抗菌治疗,抗菌药物选择 头孢噻肟或头孢曲松联 合大环内酯类 具有抗假单胞菌活性的 广谱青霉素/酶抑制剂或 头孢菌素类，或二者 之一联合大环内酯

11、类 碳青霉烯类 新喹诺酮联合氨基糖甙 类(青霉素过敏),常见病原体肺炎链球菌需氧革兰阴性杆菌嗜肺军团菌肺炎支原体呼吸道病毒流感嗜血杆菌等,CAP4的初始经验性抗菌治疗,IDSA(Infectious Diseases Society of America)2003年指南,门诊治疗,1.无合并症最近未用AB：大环内酯类；多西环素 最近用过AB：呼吸氟喹诺酮(Moxifloxacin,gatifloxacin,levofloxacin,or gemifloxacin);新大环内酯高剂量阿莫西林/阿莫西林克拉维酸2.有合并症（COPD、糖尿病、肾衰、心衰、肿瘤）最近未用AB：新大环内酯，呼吸氟喹诺酮

12、最近用过AB：呼吸氟喹诺酮，新大环内酯-内酰胺3.疑有吸入：阿莫西林-克拉维酸，克林霉素4.流感伴细菌性二重感染：-内酰胺类(高剂量阿莫西林或联合克拉维酸、头孢泊肟、头孢丙稀、头孢呋辛)或呼吸氟喹诺酮,住院治疗,普通内科病房最近未用AB：呼吸氟喹诺酮，新大环内酯-内酰胺最近用过AB：新大环内酯类-内酰胺，呼吸氟喹诺酮,ICU,1.不考虑PA：-内酰胺新大环/呼吸喹诺酮不考虑PA，但对-内酰胺过敏：呼吸氟喹诺酮克林霉素 2.考虑PA：抗假单胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP 抗假单胞ABAG呼吸氟喹诺酮/大环内酯3.考虑PA，但对-内酰胺过敏：氨曲南LEV 氨曲南莫

13、西沙星/加替沙星AG,护理之家,在护理家治疗：呼吸氟喹诺酮，阿莫西林/克拉维酸新大环住院：同内科病房或ICU方案(CID.2003;37:1045),治疗,发病8小时内开始治疗减少30天内的死亡率根据指南合理使用抗生素足疗程使用抗生素阿奇霉素710天、抗肺炎链球菌的氟喹诺酮类7天；肺炎链球菌感染治疗710天，肺炎支原体/肺炎衣原体治疗1014天；长期使用激素者疗程要大于14天。（2004开始美国ATS强调CAP在就诊4小时内必须开始应用抗生素治疗）,疗效评价,发病2472小时，疾病是否稳定。发病第三天，有无临床好转。异常指标恢复时间。,临床病程,高龄、基础病、酗酒、多叶肺炎在3天内恶化。健康人

14、发热可持续24天，WBC升高可持续达4天。2040%的患者在第七天仍闻及罗音。50岁以下健康人感染肺炎链球菌时，仅有60%的患者在4周时X线表现可吸收。肺炎支原体吸收快，军团菌更慢。治疗初期，即使临床好转，X线也可有进展，在72小时内不要更换抗生素。重症肺炎，如X线进展则预后差，死亡率高。,口服抗生素,在临床病情稳定时，可更改为口服抗生素。序贯治疗静脉治疗和口服治疗血药浓度相似多西环素、多数氟喹诺酮类降级治疗静脉治疗改口服治疗后血药浓度降低-内酰胺类大环内酯类选择标准类型一致，副作用小，一天用药12次。避免药物间的相互作用。,初始治疗无效的处理,在初始治疗3天患者的病情无改善或恶化，如果与宿主

15、基础条件有关应继续用药；如果7天内还无反应或病情在24小时内恶化应考虑以下4种原因：抗菌药物选择不当非通常细菌感染肺外并发症非感染性疾病,医院获得性肺炎Hospital Acquire Pneumonia(HAP),医院获得性肺炎定义,HAP定义患者住院48小时或以上出现肺的浸润，符合细菌性肺炎的表现,并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水肿、肺癌等。发热、白细胞增高，伴有或不伴有核左移并不是诊断所必需临床诊断各项指标均无特异性依临床标准诊断HAP的符合率约2/3左右,Cunha BA.Med Clin Nort Am,2001,美国NP(HAP)概况,2%住院患者并发NP，67.2万/1

16、997年 机械通气者20%发生NP粗死亡率4070%，归因死亡率3350%致病性强的病原体感染70%患者死亡使住院时间延长7.9天，年费用增加20.5亿美元导致威胁生命的感染，如院内菌血症,Hospital statistics,1999;Am Respir Crit Care Med,1996,153:1711-25Infect Dis Clin Pract,1998,7:211,HAP和严重全身性感染的高病死率,HAP和严重全身性感染是加强医疗病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病HAP和严重全身性感染病死率很高HAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不充分，可以增加病死率,Kollef M

17、H.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Richards MJ et al.Crit Care Med 1999;27:887-892.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.Van der Poll T.Lancet Infectious Diseases 2001;1:165-174.Bernard GR et al.N Engl J Med 2001;344:699-709.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.,HAP的病

18、原学,发病时间,医院获得性肺炎发病时间的早晚，对可能的致病菌有一定影响:早发性HAP 指入院后5d发生肺炎，致病菌以各种革兰阴性杆菌多见，且耐药菌感染机会增多。接受机械通气治疗7d以内发生呼吸机相关肺炎为“早发VAP”;7d以上发病者作为“迟发VAP”。,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,中国NPRS(Nosocomial Pathogen Resistance Surveillance医院内病原菌耐药性监测)系统,19942001年共有

19、32家教学医院进行64次监测。,G-致病菌标本来源分布,7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）,铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株,呼吸道常见G-致病菌,广州地区常见病原菌分离比率,大肠杆菌 928（18.4%）不动杆菌 304（6.0%）绿脓杆菌 729（14.4%）嗜麦芽 135（2.6%）克雷伯菌 614（12.2%）其他肠 180（3.6%）金葡 569（11.3%）肠球菌 506（10.0%）凝固阴葡 422（8.4%）肠杆菌属 421（8.4%）,

20、大肠埃希菌及肺炎克雷伯病菌产ESBL酶情况,产ESBL酶菌株,对产ESBL和头孢菌素酶的肠杆菌科致病菌高度稳定的抗菌素敏感率研究,对肠杆菌科敏感菌的比例%,广州地区MRS发生率(%),MRSA MRSCN 1998 44 81 1999 53 86 2000 51 79 2001 65 74 2003 71 82,常见病原菌的分布(%),2001年 2002年 2003年 金黄色葡萄球菌 20.0 13.8 15.7凝固酶阴性葡萄球菌 12.8 13.7 14.4铜绿假单胞菌 14.3 12.5 11.0真菌 12.0 14.4大肠埃希氏菌 10.9 10.7 10.4肠球菌属 10.9 10

21、.2 9.6克雷伯菌属 6.8 6.8 5.3不动杆菌 3.1 4.6 2.8嗜血杆菌 1.4 3.0 2.2,痰标本常见病原菌(%),2002年 2003年铜绿假单胞菌 17.8 15.2金黄色葡萄球菌 17.8 16.7真菌 15.8 14.7凝固酶阴性葡萄球菌 10.3 12.2克雷伯菌属 6.8 5.7嗜血杆菌属 5.9 3.5 嗜麦芽窄食单胞菌 1.7 2.4,大肠杆菌耐药率（%）,亚胺培南,阿米卡星,头孢他啶,头孢西丁,特治星,头孢吡肟,舒普深,氨曲南,头孢曲松,环丙沙星,氨灭菌,头孢呋辛,克雷伯菌属耐药率（%）,亚胺培南,头孢吡肟,头孢西丁,头孢他啶,阿米卡星,环丙沙星,舒普深,

22、特治星,氨曲南,头孢噻肟,头孢呋辛,氨灭菌,不动杆菌属耐药率（%）,亚胺培南,舒普深,阿米卡星,头孢吡肟,头孢他啶,环丙沙星,哌拉西林,特治星,头孢噻肟,氨曲南,铜绿假单胞菌耐药率（%）,阿米卡星,头孢吡肟,头孢他啶,哌拉西林,特治星,亚胺培南,舒普深,环丙沙星,氨曲南,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,由质粒介导的2be类-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,超广谱-内酰胺酶extended-spectr

23、um-lactamases,ESBLs,ESBLs编码基因在质粒上，易造成在不同菌株中的播散。ESBLs主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生产ESBLs细菌往往多重耐药。其质粒上不仅带有ESBLs编码基因，也常带有氨基糖苷类、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因,ESBLs的分类,根据基因同源性和水解底物的不同TEM系列SHV系列CTX-M系列OXA系列其它亚型,ESBL发生率,2002 2003大肠埃希氏菌 31 39克雷伯菌属 36 41,MRS,定义：耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁且多重耐药的葡萄球菌（MRS）

24、包括：MRSA、MRSCN,MRSA的发生率MRSA感染的发生率高，特别在院内感染、ICU病房等检出率高达50-70%，且国内外报道发生率在增加。除院内感染MRSA外，美国也报道了社区MRSA感染的发生率、死亡率均在增加。只对极少数抗生素有效。,MRSA的耐药机制金黄色葡萄球菌有4种青霉素结合蛋白（PBP）PBP1，PBP2，PBP3，PBP4 MRSA 的产生是因为除上述4种PBP外产生了变异的PBP2（PBP2a），PBP2与青霉素等-内酰胺类亲和力低，不能与之有效结合,PBP2的 编码的基因称mecA基因，包括mecA基因的mec序列是大约52Kb的巨大基因群，该基因不是金葡菌本身携带的

25、而是外部传入的。mec基因序列全部都是可移动的基因，以基因盒的方式从染色体向染色体转移，因此被称为Staphylococcal cassett Chromosome(SCCmec),解释性的报告,MRS对所有-内酰胺类 不管体外实验 MIC值或抑菌圈的大小均报告为耐药。通常对氨基糖甙类、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药，在报告中加以提示。,MRSA的治疗对MRSA感染公认的治疗是使用万古霉素，临床上长期、大量使用万古霉素，会造成敏感性下降和耐药：MRSAVAN使用 VRE，甚至出现VISA/VRSA。壁霉素（替考拉宁)、夫西地酸（立思丁）耳肾毒性低虽然在长期以来并未发现真正的耐万古霉素的M

26、RSA，我国经全国调查也未发现耐万古霉素的MRSA，但已发现了对万古霉素耐药的肠球菌，其耐药基因有可能转至MRSA 这是人们一直担心的问题。,对碳青霉烯类抗生素耐药机制,外膜孔蛋白减少或丢失 碳青霉烯酶的产生主动泵出系统过度表达青霉素结合蛋白的改变,耐药机制:假单胞菌 和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,外排泵系统(Mex B),亚胺培南和美罗培南在此进入,美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出,外排泵系统排出通道(OprM),外膜,外周胞质,连接体脂蛋白(Mex A)

27、,细胞质膜,膜孔蛋白,对，如何进行恰当的治疗？,选择何种抗生素进行经验性治疗?,广谱抗生素,碳青霉烯:亚胺培南,美罗培南(不包括厄他培南)抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单胞菌,厌氧菌缺点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌头孢他啶:抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单胞菌,肠杆菌,缺点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌,ESBL哌拉西林/他唑巴坦抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单胞菌,厌氧菌,肠球菌(?)缺点:MRSA,李斯特氏菌,军团菌头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单胞菌,厌氧菌缺点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌评论:因出血副作用在美国很少使用(维生素K介导)

28、,广谱抗生素,喹诺酮:环丙沙星,左旋氧氟沙星,加替沙星,莫西沙星抗菌谱:金黄色葡萄球菌,GNB,铜绿假单胞菌缺点(环丙沙星):肺炎链球菌,李斯特氏菌,肠球菌,厌氧菌,MRSA(很多菌株)缺点(左旋氧氟沙星,加替沙星,莫西沙星):李斯特氏菌,肠球菌,MRSA(很多菌株),厌氧菌第四代头孢菌素抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单胞菌,肠杆菌,ESBL(?)缺点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌,重症肺炎(VAP)最初经验性治疗必须到位,最初经验性抗菌治疗不足(覆盖面不够)组病死率明显高于治疗足够组如果最初经验性抗菌治疗不足，即使后来根据培养和药敏调整抗生素，其病死率仍有增加的危险,选择起始

29、适当抗生素治疗的原则,参考当地的抗菌谱以及关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的耐药:选择减少耐药发生的抗生素注意门诊抗生素治疗对于院内抗生素耐药的影响在适当情况下选择联合治疗.,Kollef MH.Drugs 2003;63;2157-2168.Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体,金黄色葡萄球菌(MRSA 10%-63%)绿脓杆菌(55%-？)不动杆菌(50%-？),适当抗生素治疗的重要问题,药物动力学/药效学药物穿透性联合治疗的作用当地耐

30、药模式的重要性,关于抗生素剂量 PK/PD 相互关系,剂量方案,血清药物浓度 vs.时间,吸收分布清除-代谢-排泄,感染部位的药物浓度 vs.时间,组织和其他体液中的药物浓度 vs.时间,药物动力学(PK),抗微生物效应 vs.时间,药理学或毒理学作用,药效学(PD),Adapted from Craig WA.Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越广泛 疗效持续允许大剂量用药、延长给药间隔，同时保证疗效,关于抗生素剂量 浓度依赖杀菌作用,Cr

31、aig WA.Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,举例:氨基糖甙类氟喹喏酮类,这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率高于MIC时间是主要的PK/PD参数血清药物浓度低于MIC后不久，大部分微生物就会再生长,关于抗生素剂量 时间依赖杀菌作用,举例:-内酰胺(青霉素,头孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)万古霉素,Craig WA.Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,*所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。,Trouillet J-L.Am J Respir Crit C

32、are Med 1998;157:531-539.,重症VAP患者的联合治疗,明确当地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南阿米卡星万古霉素保持敏感的病原体比例最高*,抗生素治疗与耐药,Thomas JK,Forrest A,Bhavnani SM,et al.Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy.Antimicrob Agents

33、 Chemother 1998;42:5217,抗生素联合治疗 vs.单药治疗,单药治疗早发VAP既往未应用抗生素住院日短较机械通气时间更重要免疫功能近期长期应用糖皮质激素营养不良COPD,联合治疗迟发VAPMV 7天铜绿假单胞菌不动杆菌肠杆菌克雷白菌属,重症HAP患者的治疗建议,*MRSA所致1.American Thoracic Society.AJRCCM 1996;153:1711-1725.2.Wunderink RG et al.Chest 2003;1789-1797.,HAP(重症)1,2*,氨基糖甙或环丙沙星+抗假单胞菌药物 抗MRSA的万古霉素或linezolid(力奈唑烷

34、),建议,抗生素使用原则,开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗机构的特异性.起始抗生素的选择应当避免近期使用过的药物.,Rello J et al.Crit Care Med 2003;31:2544-2551.Sandiumenge A et al.Intensive Care Med 2003;29:876-83.,慢性支气管炎急性发作,AECB 病原学,Sethi et al.Chest 2000;117:380s-385s,80%感染,20%非感染,细菌病原体 40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌 5-10%,环境因素服药的依从性差,Bacterial Etiolog

35、y of AECOPD,H.influenzae49%,S.pneumoniae19%,Southard.Am J Manag Care.1999;5:S677;Adams SG 2000:706.,M.catarrhalis14%,Other 18%,治疗参考老年人CAP,免疫功能低下患者的肺部感染,正常人具有物理的和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以防御各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，称为免疫缺陷者感染。免疫缺陷者有原发性(先天性)和继发性(获得性)之分，获得性免疫缺陷者感染，即由创伤、异物、营养不良、肿瘤、脾切除、药物和某些病原体等所致免

36、疫缺陷而产生的感染。,免疫缺陷者感染的定义,免疫缺陷者感染的类型,皮肤粘膜的完整性受损创伤、烧伤、各种导管放置、心瓣膜置换术等皆可引起局部防御屏障损害，导致其邻近部位寄殖病原微生物(如寄殖于皮肤的葡萄球菌属)或医院内耐药菌(如绿脓杆菌、大肠杆菌)入侵形成感染。各种实体瘤所致的空腔器官阻塞也可损伤局部防御功能，使感染易于发生，如支气管肺癌患者易致肺部感染。,（一）,细胞免疫缺陷淋巴瘤患者、肿瘤病人接受放疗或化疗者，器官移植及应用免疫抑制剂者等，亦包括结核、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。,免疫缺陷者感染的类型,（三）,体液免疫缺陷,免疫缺陷者感染的类型,（四）,主要为免疫球蛋白和补体缺乏。体液

37、免疫缺陷者因而易发生肺炎球菌、流感杆菌、脑膜菌等所致肺炎、脑膜炎以及某些病毒感染。,感染已成为免疫力低下患者的一个首要问题1，2,感染是癌症患者最常见的合并症和主要死亡原因。60%75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%50%的实体瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒细胞数低于500/mm3者，感染的危险明显增高。患有绿脓杆菌脓毒症中性粒细胞低下的病人能在48小时内死亡。,参考文献：1.汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444.2.Spencer RC.Public Health Laboratory.An 8 Year Microbe Base Sur

38、vey of the Epidemiology,Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,GNB是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2,目前引起肿瘤病人感染的主要病原菌是革兰阴性细菌，特别是大肠杆菌、绿脓杆菌和克雷白杆菌，约占所有病原微生物的60%80%。在ICU病房中，绿脓杆菌的发生率可达29%，而患有败血症新生

39、儿中达25%。,参考文献：1.汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444.2.Spencer RC.Public Health Laboratory.An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology,Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:2

40、95-301.,免疫缺陷者出现发热，应首先考虑感染的可能免疫力低下患者抗生素治疗的基本要素3,广谱,高效,安全性高,参考文献：3.戴自英主编，实用抗菌药物学.上海：上海科学技术出版社.第三版2000：98-101,肺部真菌感染,肺部真菌感染发病高危因素,恶性肿瘤（尤其是血液恶性肿瘤）静脉插管放、化疗广谱抗生素的长期应用迁延的粒细胞减少期爱滋病器官移植不明原因的精神或神志障碍。应用皮质类固醇激素（1mg/kg/dx21d）,糖尿病免疫功能低下组织损伤或坏死全胃肠外营养入住ICU 4天 机械通气48小时APACHE*II评分10腹部手术念珠菌定植 2处念珠菌尿（105/ml,支气管肺部真菌的诊断,

41、确 诊：经活体组织检查证实有真菌侵入性感染的组织学证据。,临床诊断,(1)原有肺部疾病,经足量抗生素或正规抗痨治疗无效,病情恶化,尤其是长期应用激素、广谱抗生素或免疫功能低下者;(2)X线检查出现新的病灶,尤其是弥漫性斑片或网格状阴影,不能用细菌性或病毒性肺炎解释;(3)经支气管封闭毛刷或支气管肺泡灌洗培养到真菌(1)+(3)或(2)+(3)可临床诊断（肺部真菌病亦见于无基础疾病的健康人,如肺曲霉病）,可能感染,出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据（例如：在痰液、尿液、胆汁等培养时）医师需要根据患者临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。,Robert K.Craig W.et al.

42、Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients.ANNALS OF SURGERY Vol 233 No.4.April 2001.P:542-547.,菌名株数 白念珠菌 22861 热带念珠菌 7921光滑念珠菌226 近平滑念珠菌 216 季也蒙念珠菌72 克柔念珠菌 51 其它123,Jul 1998-May 2000 中国前6位的酵母菌,开始经验性治疗的条件,1、具备有发生真菌感染的危险因素2、

43、具备临床表现、体征3、具备真菌定殖的证据4、达到早期经验性治疗的标准,经验性治疗的合理性,1、念珠菌在高危病人中发病率高2、定殖在预测侵袭性感染方面很重要3、真菌感染的诊断（确诊）有一定困难4、延迟治疗可明显增加死亡率5、经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相对较高,ICU患者开始抗真菌治疗的临床标准抗细菌治疗无反应 MOF或DIC、发热或低体温或不明原因的持续低血压对容量复苏无反应高危病人同时在 2个部位、2次以上找到真菌、菌丝血、无菌体液培养真菌阳性高危病人发现眼内炎（眼底有白色毛状渗出物白念病人发生率9-22%）,（二）抗真菌药物的应用,目前高效且使用安全的抗真茵药仍缺乏。两性霉素B仍

44、为最有效药物，然毒性亦大；氟胞嘧啶较其毒性低，但抗真菌谱较窄，且真菌易对其产生耐药性，故常需与两性霉素B联合治疗深部真菌病。吡咯类抗真菌药近年来进展较为迅速，除口服制剂外，尚有注射用药,如 新品种氟康唑等具有较广的抗菌谱，临床应用较沿用品种酮康唑等安全性提高，但其抗菌活性较两性霉素B 明显为低，因此继续开发高效、低毒的抗真菌药仍是今后的努力方向。近年来制成的两性霉素B 脂质体既保留了高度抗菌活性，又降低了毒性，是一类有临床发展前途的抗真菌药新制剂。,两性霉素B,两性霉素B（Amphotericin B）属 多烯类抗生素，包括A和B 两组分。B组分有抗菌活性，即为目前临床上所用者。两性霉素B几乎

45、对所 有真菌均有抗菌活性。对本品呈现敏感的真菌有新形隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌属、球抱子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等，部分曲菌属对本品耐药；皮肤和毛发癣菌则大多 呈现耐药；作用机制为与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性。副作用:肾毒性明显，其他不良应有低血钾、肝坏死、心室颤动和寒战高热、恶心呕吐等。,为提高两性霉素B的抗真菌作用及减少毒副作用。近年来有了3种含脂类两性霉素B供临床使用：两性霉素B脂质体剂型，是用脂质体将两性霉素B包裹而成两性霉素B含脂复合物，是脂类与两性霉素B交织而成；两性霉素B胶体分散剂，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B制备而成。,（三）吡咯类抗真菌药,包括咪唑组（i

46、midazoles）和三唑组（trizoles）咪唑组常用的有酮康唑（Ketoconazole）、克霉唑（Clotrimazole）、咪康唑（Miconazole）和益康唑（Enconazole），后三种口服吸收差，主要作局部用药。三唑组有氟康唑（Fluconazole)和伊曲康唑（Itraconazole)。吡咯类抗真菌药 具有广谱抗真菌作用，对深、浅部真菌感染均具有抗真菌活性，其作用机制为直接损伤真菌的细胞膜，改变其通透性而使真菌死亡。,伊曲康唑（Itraconazole),属广谱抗真菌药，对浅部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌作用。伊曲康唑为高度脂溶性化合物，与食物同服可增加药物吸收。肾功

47、能不全时对药物代谢无明显影响，血液和腹膜透析不能清除该药。伊曲康唑治疗地区流行性真菌病，如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病等（不包括感 染重危者及病变累及脑膜者）具有良好疗效，其有效率可达80以上。治疗上述感染的剂 量为每日200400mg，疗程需长至6月24个月。,伊曲康唑治疗条件致病真菌感染的临床 资料有限，尚难定论。有作者报道该药治疗曲菌病的成功率自3970不等，疗效与感 染部位及患者基础疾病有关。伊曲康唑除用于治疗皮肤粘膜念珠菌感染有效外，对其他部 位的念珠菌、隐球菌感染的治疗经验尚少。由于该药在尿中的活性成分甚少，因此不直用于治疗念珠菌所致尿路感染。,氟康唑(Fluconazole

48、),氟康唑具广谱抗真菌作用。其体外抗菌活性明显低于酮康唑，包括白念珠菌等念珠菌属、隐球菌属等，氟康唑的体内抗菌活性则明显高于体外;曲菌属多对其呈现耐药;治疗念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等所致动物感染模型具有良好疗效。,口服氟康唑后吸收完全，可吸收给药量的90%以上在皮肤、水泡液、腹脏液、痰液中浓度可达血药浓度的1-2倍，在脑脊液中药物浓度可达血药浓度的60%，脑膜炎症时可更高。该药主要经肾小球滤过，以药物原形自尿中排出给药量的在80%以上，消除半减期2737h，肾功能减退时明显延长。氟康唑的不良反应发生率约为1016，主要为恶心、头痛、皮疹、腹痛、呕吐和腹泻等反应。一般反应轻微，患者多可耐受

49、，仅1.5%患者需中止治疗。,目前研制中的新抗真菌药主要有第二代三唑类药物已进入临床试验。另有一种称为Echinocandins类亦在研制中。,三、抗真菌药物新进展,（一）第二代三唑类药物 新的三唑类药物的优点有：实验动物感染中对免疫功能缺陷的动物仍然有效抗菌谱较已上市的三唑类药物广口服后生物利用度较好；对某些真菌有杀菌作用。,抗真菌药物新进展,为广谱抗真菌药，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌，皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织荚膜胞浆菌、镰刀菌、毛孢子菌等有良好作用。本品对曲霉菌属有杀菌作用，对念珠菌属和隐球菌的作用优于氟康唑。对热带念珠菌、克柔念珠菌、球拟酵母菌及耐氟康唑的白色念珠菌亦有良好作

50、用。但本品与氟康唑和伊曲康唑有一定程度的交叉耐药性。不良反应少，偶有视力障碍、皮疹、肝损害等。,（一）第二代三唑类药物 伏立康唑（voriconazele),主要抑制真菌细胞壁的1，3-D葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成，对多数真菌有效。但对隐球菌和毛孢子菌则无效。尚未上市,主要有:1.Micafungin(FK463),2.Caspofungin Acetate(MK0991,Cancidas),3.Anidulafungin(LY303366，V-echinocandin),（二）Echinocandins,小 结,抗菌药物种类繁多,肺部感染抗菌药物的选用宜区分CAP和HAP以及本地区流行