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1、原发灶不明癌的诊治,定 义,原发灶不明癌（carcinomaofunknownprimaryorigin，CUP）是一类经详细检查后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。原发灶不明癌一度被视为特殊类型的肿瘤，临床多表现为快速进展和播散。在这个治疗策略个体化的时代，原发灶不明癌既是机遇，又是挑战。,流行病学,原发灶不明癌(CUP)约占所有恶性上皮肿瘤3%-5%。CUP分为预后良好组和预后不良组，预后不良组中位生存时间8月，其最佳化疗方案尚未确定。CUP的诊断方法包括免疫组化检查、影像学技术及基因芯片。,寻找原发灶困难与以下因素有关:,1.机体免疫机制控制了原发灶，原发灶自行消退；2.原发灶太小，不能
2、被目前的检查方法所发现；3.原发灶位置隐匿，暂时不易被发现；4.转移癌的生物学特性与原发灶不同，使原发灶尚未发现，患者就死于转移癌。,对原发灶不明的转移癌的认知,现在认为，原发灶不明癌的特征与其假定来源肿瘤相同，采用已知肿瘤的处理方案治疗某些原发灶不明癌的亚型能够获益。原发灶不明癌甚至可以作为根据患者基因突变选择个性化治疗的标志。,临床检查,CUP的初步评估包括详细的病史，完善的体格检查、实验室检查及胸腹盆CT。如常规检查未能发现原发灶，则需行进一步检查。18F-FDG-PET检查对某些患者有重要价值。如有特殊的症状或体征要进行骨ECT、头颅MRI、内镜检查。,影像学检查,在所有原发灶不明癌的
3、女性病人中，隐性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%)，女性腺癌患者应行乳腺钼靶、MRI检查排除乳腺癌。核素扫描一般不作为常规检查，但有助于评价疾病的范围，对有骨骼疼痛的病人，骨骼核素扫描对分期有价值。对颈部肿块为乳头状腺癌的病人可行甲状腺扫描。,组织病理学,根据常规的光学显微镜结果，目前原发灶不明癌主要分为4种亚型：高中分化的腺癌(50%)低分化癌和未分化癌(30%)鳞状细胞癌(15%)低分化的恶性肿瘤(5%)在极少数的情况下，原发灶不明癌表现为神经内分泌癌或混合瘤，包括肉瘤，基底细胞和腺鳞癌。,免疫组化标志物更有利于确定细胞类型和组织来源,细胞角蛋白CK7和CK20是最常用的标志物。CK7主要
4、存在于乳腺、胰腺、肺、胆道、甲状腺、子宫内膜癌；CK20主要在胃肠、泌尿道上皮。84%的低分化转移性鳞癌表达CK5/CK6，而只有21%的非鳞癌达 CK5/CK6。此外，35%的膀胱上皮癌和胸膜间皮瘤也表达CK5和CK6。GCDFP15和乳腺珠蛋白诊断乳腺癌。甲状腺转录因子 1（TTF1）诊断肺癌（CK7阳性，CK20阴性）。TCDX2诊断结直肠癌（CK7阴性，CK20阳性）WT1和PAX8诊断卵巢癌。,肿瘤标志物,常见有五种肿瘤标志物在诊断和治疗中有潜在价值：人绒毛膜促性腺激素(-HCG)，与非精原细胞的生殖细胞肿瘤有关，可用来诊断和随访;甲胎蛋白(AFP)，与肝癌和非精原细胞的生殖细胞有关
5、;前列腺特异性抗原(PSA)，与前列腺癌有关，腺癌或有骨骼转移者PSA升高提示前列腺癌;癌胚抗原(CEA)，CEA升高的UPC病人其原发灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、胆管等;CA-125，常与女性卵巢癌有关，对原发灶不明的女性恶性肿瘤病人而言，CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化疗方案可以用来治疗本病。,组织来源的分子谱,采用 DNA 微阵列或量化实时聚合酶链反应（RT-PCR）分析已知肿瘤的基因发现，转移肿瘤的分子特征与原发肿瘤一致。基于这样的前提，我们假设组织来源分子谱分析可以用于原发灶不明癌。组织来源分子谱分析在已知肿瘤中的作用已得到证实，通过对不同类型的肿瘤样品进行独立的盲法评估，准确
6、度高达 90%。,分子和基因分析,Tothill等使用包含79个基因片段的微阵列基因数据库，运用分类技术来明确5种肿瘤类型。Varadhachary等通过定时定量反转录聚合酶链反应(qRT-PCR)测定10个基因的表达，进而明确CUP是否起源于肺、结肠、胰腺、卵巢等，其准确率达61%。Ma等在578例包含原发灶和转移灶的组织样本中，测定了22000种基因表达，最终发明了包含9 2个基因的qRT-PCR来确定CUP的原发灶，其准确性达80%以上。但在NCCN指南中，并不推荐常规使用分子和基因分析技术，认为尚需前瞻性临床研究来证实其能提高CUP患者的预后。,临床评估,国家综合肿瘤中心和国家健康机构
7、临床影像学指南推荐，在没有禁忌症的情况下，基线胸部、腹部、骨盆增强电脑断层扫描（CT）是原发灶不明癌的检查标准。目前，表现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女如果乳房 X 光和超声的检查结果均为阴性，应进行乳房磁共振成像（MRI）检查。MRI 检查没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。有创检查如纤支镜，胃镜，肠镜等仅适用于有临床症状且影像学和病理异常能够提示肿瘤来源的患者。无临床症状，临床和病理学未见异常的患者不适合使用有创检查以确定肿瘤来源。,临床评估,正电子发射断层摄影(PET/CT)则是将 PET和 CT有机结合，将肿瘤的糖代谢显像与能提供精准定位及精细解剖信息的CT图像融合，不
8、仅提高了CUP患者的原发灶的检出率，还能发现更多的其他常规检查尚未发现的转移灶。在颈部淋巴结转移性鳞癌的CUP患者中，PET的作用尤为重要，有文献报道约33%的患者能发现原发灶。另一项Meta分析提示，在颈部淋巴结转移性鳞癌的CUP患者中，CT能发现22%的原发灶，MRI 发现率为36%，而PET-CT发现率为25-57%。Breuer等对PET-CT预测CUP患者预后中的作用进行了研究，结果提示检查未发现恶性病变或病变为局限性的CUP患者1年生存率明显优于病变广泛者，而SUV值的差异与预后无显著性相关。,目前的治疗情况,尽管存在异质性，以前大部分原发灶不明癌被视为单个实体瘤，主要采取以铂类为
9、基础的联合化疗。过去二十几年来，人们评估了几种联合治疗的疗效，为原发灶不明癌患者提供了治疗选择。II 期经验性治疗方案研究显示，反应率为 25%-35，生存期为 6 到 16个月。伴淋巴结，胸膜或腹膜浆液性疾病（14-16月）的患者比内脏转移患者（6-9 个月）生存期更长。大多数患者出现疾病扩散而无法治愈。其他影响治疗选择的预后因素包括乳酸脱氢酶和白蛋白水平，身体状态和肿瘤病灶的数目。,病例1,患者男性，51 岁，有吸烟史，出现颈部淋巴结肿大。左锁骨上淋巴结活检发现转移性低分化癌。免疫组化显示CK7，CK20，突触素，嗜铬粒蛋白，S-100，T 细胞识别的黑色素瘤抗原（MART-1），PSA，
10、TTF1，抑制素，甲状腺球蛋白，PAR-1，CD10呈阴性，结果无特异性。PET-CT 扫描发现颈部多个高代谢结节（图 A），PET-CT 检查并没有发现肾脏原发癌，回顾性研究则发现肾脏有一小病灶（图 B）。对肾癌倾向的原发灶不明的转移癌患者给予紫杉醇和卡铂化疗。化疗后病人疾病轻度进展。进行组织来源分子分析提示肾癌来源。淋巴组织肾特异性免疫组化检测表明：PAX-8，CD10，上皮细胞膜抗原，和波形蛋白阳性-结果与普通转移性肾细胞癌一致。增强 CT 扫描发现左肾下极有一个肿块（1.01.2CM）（图 C）。患者随后给予靶向治疗药物，包括依维莫司，阿西替尼，帕唑帕尼。最初患者获得部分缓解，随后疾病
11、进展，累及淋巴结，肝，骨和肾（图 D）。该病人没有诊断为原发灶不明的转移癌，而是转移性肾细胞癌。然而，即使诊断正确，大多数晚期肾癌患者的疗效较差。,PET 扫描在评估小的原发肾癌方面还存在缺陷,病例2,患者 77 岁，女性，无吸烟史，肺炎随访时胸部发现肺右上叶一 5.7 厘米的肿块，侵及右中叶和裂隙。取肿块活检发现中分化腺癌，伴同源蛋白质 CDX-2，CK20，CEA强阳性，CK7 和 TTF1 阴性。病理报告结果提示下消化道肿瘤来源，包括阑尾和结直肠。上消化道内镜检查和结肠镜检查均未见异常。无明确证据提示小肠和阑尾肿瘤来源。术前短期氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗后，手术切除肺部肿块。术后病理报告结果
12、不变（假设结直肠癌转移），术后按原方案化疗。术后结肠镜检查结果阴性。患者入组微小 RNA 组织来源分子分析临床试验证实结肠肿瘤来源。尽管化疗能否使该类患者获益还未知，临床医生制定治疗方案时应考虑病理结果。结肠癌来源原发灶不明的转移癌最常表现为孤立转移和卵巢转移。,影像学发现与免疫组化结果不一致,检查的局限性,即使今天的影像学技术已经非常成熟，仍不能检测到一些小的原发肿瘤，将来，技术的进步可能揭示出更多原发灶不明癌的原发部位。,检查的局限性,目前缺乏统一而标准的分子免疫印迹方法。免疫组化检测其他的不足包括：影响组织抗原性的因素，观察者之间理解的差异性，组织的异质性和不完整性。最重要的是，基于免疫
13、组化检测的治疗在原发灶不明癌中的临床疗效还没有得到充分证实。一个回顾性研究显示，消化道肿瘤治疗方案用于治疗CDX-2 阳性患者生存期超过 30 个月，但未来仍须开展前瞻性临床试验验证根据免疫组化结果假定肿瘤来源制定治疗方案的临床疗效。根据免疫组化检测结果进行鉴别诊断能够促进具有潜在疗效以及探索新靶点的生物标志物的研究。,原发灶不明转移癌诊治指南,英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了原发灶不明转移癌诊治指南，详细介绍了上皮来源的原发灶不明转移癌的诊治要点及流程。见NICE官方网站,谁负责原发灶不明癌症患者的诊治？,指南规定，所有肿瘤中心或综合医院肿瘤科须设置原发灶不明癌小组（carci
14、nomaofunknownprimaryorigin，CUP）该小组至少包括肿瘤内科医师、姑息治疗医师及专业护士各1名，其中专业护士负责与患者及其家属、私人医师或社区医师联系，提供咨询并安排收治。服务小组中还应指定1名临床医师组长，其职责在指南中也有明确规定。还应设立CUP多学科协作专家组，负责收治后的诊治。,关键的三个层次诊断要点,第一层次（原发灶未定癌MUO）详细病史及全面体检，包括乳腺、淋巴结、皮肤、外阴、肛门及盆腔检查全血、肝肾功能、尿常规、电解质、乳酸脱氢酶LDH胸X线检查骨髓瘤相关检查（有孤立或多发性溶骨病变的患者）症状引导下的内镜检查胸、腹、盆腔CT扫描前列腺特异性抗原（PSA，
15、男性）癌抗原125（CA125，女性腹膜病变或有腹水的患者）甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG），尤其是存在中线淋巴结疾病者睾丸超声（疑似存在生殖细胞瘤的男性）活检和标准组织学检查，必要时行免疫组化检查,关键的三个层次诊断要点,第二层次（暂定原发灶不明癌ProvisionalCUP）经第一层次的检查后，患者被分为以下各种情况，并给予相应处理：确诊为非恶性疾病者，转为接受相应学科处理；已明确原发来源或证明为非上皮来源肿瘤（肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖细胞瘤）者，转到相应学科接受进一步处理；原发来源仍然不明者，即属于ProvisionalCUP；若患者全身情况很差，不能耐受更详细的检查
16、，或即使明确原发来源也不可能接受更有效治疗，则由CUP小组临床组长给予试验性化疗或姑息治疗，并注意给予一定的心理学支持。ProvisionalCUP的处理原则：根据患者病情探讨进一步的检查是否可能使其获益，是否会影响其治疗决策制定，并征求患者的意愿，以使其了解进一步检查的风险和可能的获益。如果患者仍有必要接受专家的进一步检查，则进入第三层次。,关键的三个层次诊断要点,第三层次（确定原发灶不明癌ConfirmedCUP）一系列肿瘤生物标志物检测对组织标本进行一系列免疫组化检查包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP、ER（女性），PSA（男性）等，如果检查后仍未明确原发来源，则根据上述结果及患
17、者临床表现，增加更多免疫组化检查若症状、组织学及影像学检查提示肿瘤可能为胃肠来源，则进行上、下消化道内镜检查对于腋窝淋巴结腺癌，可专门进行多学科会诊，若仍不能发现原发病灶，则考虑给予增强造影乳腺磁共振成像（MRI）检查，以寻找适宜活检的病灶对于胸腔内可疑原发病灶，若其不适宜接受经皮穿刺活检，考虑可曲性胸腔镜检查及活检，若不成功，可考虑视频胸腔镜检查（VATS）对有腹水者，如有可能，建议取组织标本进行组织学检查对于有颈淋巴结肿大、但五官科全内窥镜检查未能发现病灶者，考虑进行正电子发射体层摄影（PET）/CT检查结外病灶（经多学科会诊决定）,治疗要点,当决定给予进一步检查及治疗时，要考虑患者预后因
18、素，尤其是体能状态（PS）、肝转移灶、LDH及血清白蛋白。若有可能，可与患者及其家属讨论相关信息。不主张使用基因表达谱来确定confirmedCUP患者的治疗。请头颈多学科协作组会诊上、中颈鳞癌患者。请乳腺癌多学科协作组会诊腋窝淋巴结腺癌。对于局限于腹股沟的鳞癌，请外科医师讨论其是否可手术，若可手术则考虑予淋巴结清扫+术后放疗。对肝、脑、骨、皮肤或肺内孤立转移病变，请多学科协作组讨论是否给予根治性局部治疗。应谨慎考虑原发肿瘤来源及转移灶的处理。对于可能有脑转移的多发性癌转移患者，请神经肿瘤多学科协作组会诊讨论。除外患者参加临床试验的情况，一般不给予化疗。应告知患者，目前没有证据表明任何治疗可改
19、善生存，仅有限的证据提示手术和（或）全脑放疗可控制神经系统症状。,确定原发灶不明癌患者的化疗,若患者具备某种可治疗综合征的临床和（或）实验室特征，且PS评分尚可，则考虑化疗；当决定给予患者化疗时，应考虑其肿瘤的临床和病理特征、药物毒性反应谱及药物疗效；若不具备则告知化疗可能的获益和风险；给患者提供参加临床试验的机会。,预 后,预后较好的原发灶不明的转移癌亚型主要是指那些能够确定肿瘤来源的类型，这类肿瘤对于基于假设肿瘤来源的治疗反应较好，病人生存期较长且有可能治愈疾病。这些亚型（可能肿瘤来源）包括女性腋下淋巴结腺癌（乳腺癌），颈部淋巴结鳞状细胞癌（头颈癌），女性腹腔乳头状或浆液性肿瘤（卵巢癌）和年轻患者分化较差的中线淋巴结病变（生殖细胞癌），转移性神经内分泌肿瘤以及其他慢性、单发转移。,未来的方向,遗憾的是，通过合作研究和新方法探索原发灶不明的转移癌的力度远落后于其他实体肿瘤。由于原发灶不明的转移癌的异质性，传统的前瞻性 III 期随机临床设计要充分回答有关新疗法，免疫组化检测，生物学特征和组织起源分子分析等重要问题很困难。创新性试验的设计，国际合作组织的建立以及基因组学和蛋白质组学技术的应用有助于我们对于原发灶不明的转移癌的研究，扩大患者的治疗选择。,谢谢聆听！,
