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1、妊娠期血栓栓塞疾病,北京协和医院产科 边旭明,前言,定义 血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。PE与 DVT是同一疾病的不同发展阶段。,前言,血栓栓塞性疾病在发达国家是孕产妇死亡的首要 原因。孕期是发生深静脉血栓和肺栓塞等血栓栓塞性疾 病风险较高的时期，风险是同龄非孕妇的5倍。妊娠相关的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生 率为1/3000-1/1000次妊娠。,前言,未治疗的死亡率可达30%，而经治疗患者的 死亡率为3%。515的患者在以后的妊娠中再次发生该病。对妊娠期或产褥期发生DVT的妇
2、女进行了10年 随访，仅24无症状，其他病人主诉腿肿胀、静脉曲张、皮肤变色，甚至腿部溃疡。,病理生理深静脉血栓的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断处理,病理生理,血栓的形成妊娠期的生理改变 妊娠期高凝状态 妊娠期静脉回流障碍 孕酮的作用遗传缺陷其他高危因素,血栓的形成,血栓形成的Virchow 三大要素：血流改变 血管损伤 血液成分改变,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损伤,血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素：纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放,血栓形成,血栓形成机制,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增
3、高抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,血栓形成示意图,血管内膜粗糙，血小板粘集，使局部血流形成漩涡,血栓形成示意图,血小板继续粘集形成小梁，小梁周围有白细胞粘附,血栓形成示意图,小梁间形成纤维素网，网眼中充满红细胞,血栓形成示意图,血管腔阻塞，血栓形成,妊娠期生理改变,妊娠期高凝状态 妊娠期血液凝集因子增加、纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。在妊娠期间，凝血酶原时间缩短，抗凝血酶III 水平下降，凝血酶生成增加，对内源性抗凝物（C蛋白）的抵抗增加，辅助因子(S蛋白)浓度降低，以上均导致了高凝状态。,妊娠期生理改变,妊娠期静脉回流障碍 由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉 回流发
4、生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，可导致血栓形成。左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而延长，因此，左下肢血栓形成较右侧多见。,妊娠期生理改变,孕酮的作用 孕酮可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉 发生淤血，增加深静脉血栓形成的可能性。,遗传缺陷,女性具有血栓性疾病的遗传缺陷，更易发生高凝状 况，可反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶 III、C和S蛋白缺陷、前凝血酶基因变异、甲基化四氢叶 酸还原酶(MTHFR)变异等，狼疮抗凝物（LA)或心磷脂 抗体(ACL)的存在都与C蛋白的激活下降有关。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也可提示血栓症的可能。,其他高危因素,与DVT和PE发生有关
5、的产科高危因素 卧床时间较长（先兆早产或先兆子痫）出血 器械或手术助产 多产 产妇年龄大于35岁,表 孕期及产褥期发生静脉血栓性疾病的高危因素,遗传性血栓形成倾向 因子V Leiden突变 G20210A凝血素基因突变 抗凝血酶III缺乏 蛋白C缺乏 蛋白S缺乏 C677T MTHFR突变（高办胱氨酸血症）抗磷脂抗体，狼疮抗凝物 既往VTE史 心脏机械瓣 剖宫产（仅在产后危险增加）先兆子痫（仅在产后危险增加）,病理生理,孕期DVT和PE的发生可能是遗传因素和后天 高危因素共同作用的结果。研究提示，产前DVT发生和产后血栓的发生 率相当，PE在产后发生的几率最高，尤其是 剖宫产后。,病理生理,D
6、-二聚体 纤维蛋白被纤维蛋白溶酶溶解后形成D-二聚 体，在整个孕期D-二聚体增加，在分娩及产后 的一段时间仍维持较高水平。胎盘早剥、早产、HELLP综合征患者D-二聚 体也是升高的。D-二聚体阴性有很好的阴性预测值。,病理生理深静脉血栓的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断处理,深静脉血栓的临床表现,孕期经常出现下肢浮肿和不适等症状，深静脉血 栓的症状和体征不特异。孕期静脉血栓多开始出现在腓肠肌静脉或髂静脉、股静脉，易发生在左下肢。DVT的症状和体征决定于血管阻塞的程度、侧支 循环的建立情况及炎症反应的轻重。,深静脉血栓的临床表现,妊娠期的下肢深静脉血栓主要见于早产、习惯性 流产长期卧床保胎或
7、长期卧床治疗孕吐等的患者双下肢肿胀程度不一，患侧明显肿胀(患、健侧 相差可2 cm)，伴有腓肠肌压痛，Homan征阳 性,深静脉血栓的诊断,小腿和大腿的水肿合并重度的肢体疼痛和后背痛 是髂静脉血栓的表现。若怀疑孕妇存在深静脉血栓，推荐行加压超声检 查。妊娠6个月后，应在患者左侧卧位时进行检查，减少假阳性可能。,深静脉血栓的诊断,怀疑单独发生的髂静脉血栓形成时，可考虑静 脉造影。单侧造影胎儿接触到的放射线剂量大 约为0.314rad。孕妇使用MRI尚未报道有不利影响，但电磁辐 射对胎儿的远期影响不详。CT可诊断髂静脉血栓，但胎儿会接触到一定 剂量的放射线。,图 孕期怀疑深静脉血栓时的诊断,怀疑深
8、静脉血栓 加压超声检查 阳性 阴性 抗凝 临床上可能性不大 临床上高度怀疑 阳性 第3、7天重复超声 行静脉造影或CT 阴性 临床随诊,病理生理深静脉血栓的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断处理,肺栓塞的临床表现,Moser等报道，近40%有深静脉血栓形成的无症状患者伴有肺栓塞。血栓栓子亦可来自盆腔，见于盆腔手术(如剖宫产术)后的患者。少数栓子来自于右心或其他部位。,肺栓塞的临床表现,小的栓塞 某些无临床症状，尤其栓塞部位在肺血管的终 末端时。但在小的血栓的基础上，血凝块容易扩 大，成为大的栓子。因此，可出现进行性的呼吸 困难。,肺栓塞的临床表现,中等大小的动脉栓塞 可发生胸部不适、气短、胸
9、痛、咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸系统症状或明显的焦虑不安。查 体可有呼吸快、心率快、紫绀、胸膜摩擦音、肺 部啰音等体征。持续气短、呼吸过快时要引起注意。,肺栓塞的临床表现,大的动脉栓塞 可出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、晕厥、休克或急性右心衰竭症状，甚至突然死亡。主要体征有心动过速甚至舒张期奔马律、肺 动脉第二音亢进、主动脉瓣及肺动脉瓣第二音分 裂、休克、紫绀、中心静脉压升高、颈静脉怒张、肝大。,肺栓塞的诊断,肺栓塞的临床症状和体征通常由于妊娠的生理性 改变而有所混淆。心电图、动脉血气可以支持肺栓塞的诊断。肺栓 塞最具临床意义的表现是低氧血症。15的肺栓 塞患者PaO2可能正常。需注意孕晚
10、期卧位PaO2 可以比直立位低15 mmHg。,肺栓塞的诊断,放射性核素肺显像或通气/灌注扫描（V/Q显像）是孕期肺栓塞的主要筛查和评估措施。V/Q显像高度可疑，应行抗凝治疗。V/Q低度或中度可疑，需进一步行肺动脉造影或 螺旋CT扫描。螺旋CT诊断肺栓塞的敏感性更高。,肺栓塞的诊断,肺动脉血管造影 为目前诊断PE最准确、可靠的方法。造影显 示血管腔内有充盈缺损或肺动脉突然中断，局限 性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪枝征象有助于 诊断。此法为有创性，操作复杂，有4%10%发生放射并发症的可能性,肺栓塞的诊断,V/Q显像以及肺动脉造影同时进行，胎儿的 放射线接触量小于0.5rad，单独V/Q显像放
11、射线的大致接触量为0.1rad,图 孕期怀疑肺栓塞时的诊断,怀疑肺栓塞 胸片、血气分析 V/Q显像 正常 高度可疑 低或中度可能性 排除肺栓塞 诊断肺栓塞 临床上怀疑PE可能小 临床上中度或高度怀疑PE 进行下肢超声检查，肺动脉造影或螺旋CT检查 严密随诊,病理生理深静脉血栓的临床表现与诊断肺栓塞的临床表现与诊断处理,处理,治疗原则抗凝治疗 肝素 低分子肝素其他治疗产后静脉血栓栓塞临产过程的处理,处理原则,当孕妇出现了DVT或PE时，建议入院治疗。孕妇的血氧饱和度应维持在95以上。若是血流动力学不稳定，需要ICU监护治疗。对高度怀疑肺栓塞者，在确诊试验前即可抗凝治疗。,处理原则,一旦诊断，立即
12、抗凝 防止血栓延长 恢复静脉通畅 减少PE发生风险 预防复发,处理抗凝药物,肝素 孕期首选的抗凝药物。不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺乳期的婴儿安全。B类药物。不增加流产、早产及围产儿的死亡率。主要的用药并发症是出血。,处理抗凝药物,肝素 孕期肝素结合蛋白、血浆容量及肾脏清除率增加，因此肝素用量会增加。目前在孕期尚无规范治疗方案。抗凝的第一个目标是开始一个足量的药物浓度以减少血栓栓塞复发几率。,处理抗凝药物,肝素 先给予5000U静脉推注，然后每24小时输入 30000U。或根据体重，80U/kg推注，然后18U/（kgh）输入。肝素治疗开始的48小时内，每6小时监测 APTT、INR或肝素
13、浓度，调整剂量。,处理抗凝药物,肝素 APTT调整至基础值的1.52.5倍，INR至2.5，或肝素浓度为0.20.4U/ml。治疗时间取决于栓塞发生的病因。抗凝治疗至少应持续至产后6周。,处理抗凝药物,低分子肝素 肝素家族衍生物，不通过胎盘。蛋白结合率低，生物学活性优于整分子肝素。较长的半衰期，每日只给药一次。很少有出血的并发症。皮下给药，许多都不需监测。,处理抗凝药物,低分子肝素 尚无最佳剂量方案，大多根据体重。依诺肝素1mg/kg，IH，BID 或1.5mg/kg，IH，QD 达肝素120 IU/kg，IH，BID 或200 IU/kg，IH，QD,处理抗凝药物,华法令 孕期不使用。早、中
14、孕期可能导致胎儿发育异常。可以通过胎盘，造成胎儿出血。母乳中出现的量少，哺乳期可以使用。,表 抗凝治疗的剂量,肝素5000IU静脉推注，然后每24小时30000IU或肝素80U/kg体重，然后18U/（kgh）或依诺肝素1mg/kg皮下注射BID或1.5mg/kg皮下注射QD或达肝素120 IU/kg皮下注射BID或200 IU/kg皮下注射QD,产后静脉血栓栓塞,产后患者的处理和非孕妇的处理一致。开始使用肝素的第一天即开始使用华法令。调整华法令用量，使INR维持在0.23.0。在开始使用华法令后，继续用肝素/低分子肝 素，直到INR在治疗范围。连续使用华法令3个月。华法令不是哺乳禁忌。,临产
15、过程的处理,有规律宫缩后，应停止使用肝素。如肝素浓度小于0.4U/ml，发生出血的风险 较小。APTT正常，分娩前46小时未用肝素，麻 醉不是禁忌症。硬膜外镇痛前1824小时停用低分子肝 素。,临产过程的处理,肝素浓度大于0.4U/ml，INR超过2.7倍，可 以用硫酸鱼精蛋白。1mg硫酸鱼精蛋白可即刻中和100U肝素。,临产过程的处理,如果无活跃的子宫出血，产后46小时可 以重新开始抗凝治疗。肝素注射可予80U/kg的负荷量，同时口服 华法令。孕期尽量避免溶栓治疗。,其他处理,大的肺栓塞需立即心肺复苏：吸氧：应予以高浓度氧吸入或气管插管给氧。中心静脉压置管：测量中心静脉压。镇痛：吗啡。抗休克：多巴胺，维持收缩压90 mmHg。解痉：氨茶碱类药物。,其他处理,下腔静脉过滤器的使用 可降低肺栓塞的危险。目前认为下腔静脉过滤器适于少数下肢 血栓反复引起栓塞的病例，或有肝素抗凝 禁忌的患者。在肾上水平置网，避免损伤妊娠子宫。,小结,血栓栓塞性疾病是妊娠和产褥期导致 患者死亡的重要原因。及时诊断和治疗十分重要。肝素是目前主要的治疗药物。孕期尚无规范治疗方案，有待研究。,谢谢,
