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1、我国原研药和仿制药的市场之争,马葵芬,近年与“仿制药原研药”相关政策,2012年2月国家药品安全 十二五 规划2013年7月 国家食品药品监督管理总局（CFDA）仿制药一致性评价政策2014年1月 公开征求仿制药质量一致性评价有关指导原则等意见 2013年7月 国家发改委等相关部门正调研跨国药企原研药、国产仿制药等额报销制度，选择合适时机准备推出今年5月中旬，国家卫计委等八部委出台关于做好常用低价药品供应保障工作的意见,国家药品安全 十二五 规划,其一，做好仿制药一致性评价工作，加快出台仿制药一致性评价工作方案，开展相关技术指导原则起草和宣贯，启动20个品种一致性评价试点。其二，要做好标准提高
2、工作，加快修订药品标准管理办法，尽快发布药品标准提高工作计划（20122015），加强国家药品标准数据库建设，加强药品标准提高工作督导，确保药品标准提高工作全面完成。其三，要加快信息化建设，全面推进国家药品监管信息系统一期工程建设。,2014年5月，国家卫计委等八部委出台关于做好常用低价药品供应保障工作的意见，国家卫计委有关部门负责人在答记者问中指出，要“引导医务人员尽量用价廉质优的药品，能用便宜的不用贵的，能用仿制药不用原研药”。这一政策将大大提升国产药品使用率，同时可能重挫外资药企；但引起热议：政府有没有权力定价？原研药与仿制药疗效是否有可比性？,国家卫计委等八部委出台关于做好常用低价药品
3、供应保障工作的意见,内容,一、原研药与仿制药概念及背景二、仿制药、原研药的价格之争三、原研药和仿制药的质量之争,原研药概念,原研药RLD（Reference listed drug），是指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市，需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。原研药=专利药；一般专利药可享受20 年的专利保护期。,原研药研发的动力,90,70,年代,技术,管理,病人,治疗需要,医疗费用与效果,市场接受,动力,重要性,原研药,原研药在临床治疗中的重要意义：临床需要高效、安全、依从好的药物对疾病认识的深入促进
4、新药的开发新疾病的出现推动药物的原始创新新的耐药菌或病原体的不断出现需要原研药,原研药的市场情况,数量上：原研药（含专利药）占药品数量的5%覆盖率：覆盖了所有的治疗领域市场份额：比较低,仿制药(Generic Drugs),仿制药是指与原研药具有完全相同的化学结构、作用机理或者作用靶点的药物。（未考虑辅料，制剂工艺等）,仿制药开发的意义,是对专利失效的原研药的仿制简单、快速上市的途径节约大量的研发、注册和上市成本及资金基本无风险,国内仿制药的种类,国产仿制药：我国基本药物目录收载的绝大多数药品均为国产仿制药。国外进口、国外在国内的独资或合资制药企业的仿制药,国内药品生产现状,中国是一个以生产仿
5、制药为主的国家，我国的医药企业在原研药上的能力比较薄弱，所以很多医药企业都以生产仿制药为主。中国目前的药品结构格局为：市场上95%左右的药品均为仿制药。,仿制药首仿与二仿的区别,医药企业之所以要竞争首仿药，除了能获得优先审批权外，还有两个重要因素：一是新药上市一般有35年的监测期。这相当于给予最新生产销售的企业35年的保护，阻止了其它药厂相同品种的竞争；二是现有政策对首仿药的定价有重要激励，首仿药的定价参照原研药，可自主定价，而二仿药的价格只能是首仿药的70%，所以等二仿药、三仿药出来时，首仿药的利润一般已经出来了。,国家食品药品监督管理局统计至2014年12月8日止（）全国共有 药品生产企业
6、7138家,截止2014年12月8日,国产药品 168258种,进口药品 4552种,生产各种“阿德福韦酯”产品的有40家,生产各种“环孢素”产品的有39家,存在严重的低水平仿制,二、原研药与仿制药的价格之争,原研药的“单独定价”机制,专利药价格比较贵，全球几乎是统一价格。但一过专利期后，由于大量的仿制药上市，专利药的价格下降幅度很大，大约在40%左右。但10多年来，我国一直对原研药进行单独定价。,原研药的“单独定价”机制,原研药定高价的法律依据主要是药品政府定价办法第六条的规定：区别GMP与非GMP药品，原研制与仿制药品，新药和名优药品与普通药品定价，优质优价。,原研药与仿制药价格差异,由于
7、原研药的投入大、周期长、风险高，所以在专利保护期内，价格都比较高。这一方面是为原研药厂家的创造性工作提供经济上的投资回报，另一方面则是鼓励他们继续研究推出新的药品，以治疗人类疾病。而仿制药一般只需要进行生物等效性研究，而不需要做大规模的临床和研究试验，所以在很多方面都节省下了资金，使得价格远低于原研药,据原国家计委2000年出台的药品政府定价办法，已过发明国专利保护期的原研制药品比通过药品GMP认证的企业生产的仿制药品，针剂差价率不超过35%，其他剂型差价率不超过30%。同时规定，药品政府定价，要综合考虑其合理生产经营成本、利润，同类药品或替代药品的价格，必要时要参考国际市场同种药品价格。,但
8、实际上，最近几年，各地药品招标政策往往实行“唯低价是取”，导致原研药与仿制药的价格差距越来越大，有的甚至达到数十倍,原研药与仿制药价格差异,头孢曲松钠 罗氏：57.1元；华北制药：1.73元；奥沙利铂冻干粉针药物，原研药：572美元，国内一厂家的仿制药仅557元克拉霉素 江苏恒瑞：42元；中美华东：9.3元；,患者对原研药的“价格”之痛,对于众多已经国产化程度很高的品种来说，原研药的确存在超国民的待遇。药品价格偏高一直是广大患者心头抹不去的痛，其中原研药品价格过高更是拉高了整体药价水平。,2013年7月 国家发改委等相关部门正调研跨国药企原研药、国产仿制药等额报销制度，选择合适时机准备推出,仿
9、制药相对于原研药的市场竞争优势,1、政策优势：目前,国家食品药品监督管理局已启动了制订仿制药指南的前期工作,符合中国实际的仿制药简化审批程序或将出台。,政策优势,药监局已经启动仿制药质量一致性评价工作，可能加速行业升级。日本“药品再评价工程”实施后，仿制药企业数量两年内迅速下降60%，行业集中度大幅提升。仿制药质量一致性评价工作的开展有望改善长期以来我国仿制药行业产品质量参差不齐、管理混乱、低端价格战泛滥的局面，利好优质企业。,2、国情优势：,从我国目前的国情出发，广大人民群众的消费水平，尤其是医疗消费水平还不高，一些需要专利药物治疗的疾病在广大农村，甚至很多城市都不能得到有效地供给。即使有供
10、给，价格也远远超出了患者的消费水平，导致供求的失衡和公共健康的潜力危机。广大人民群众的健康需求为仿制药提供了一个客观的市场机遇。,3、原料优势,原料药生产优势明显，资源丰富。我国是原料药生产大国，原料供给可以有效地配合仿制药的生产进度。目前我国众多生产厂家基本上是自产原料药，自己分装制剂销售。,4、仿制能力优势,多数仿制药生产企业的实力较高，其基础设施，研发实力，劳动力成本均具有相对优势。人力资源的优势也很明显，中国有20万科研人员从事生物医药科技的工作,近年来，每年都有100多种药物专利到期,这一现象被业内称为“专利悬崖”,为仿制药的研制生产提供了巨大发展空间业内人士表示,仿制药正在全球爆发
11、式增长,将有助于国产仿制药打破国际原研药的市场垄断地位,与其形成竞争,有效降低药价,减轻老百姓医疗负担。未来十年内,市场对生物仿制药的需求可能迎来一轮高潮。,三、原研药和仿制药质量之争,原研药和仿制药的区别,原研药和仿制药的研发过程不同原研药和仿制药的批准法规不同原研药和仿制药的生产与质量管理可能存在差异原研药和仿制药晶型不同对药物质量影响原研药和仿制药生物利用度等效临床等效性,1.原研药和仿制药的研发过程不同,原研药的开发过程,化学物质,组合物,发现,高通量筛选,阐明理化性质,体外筛选,体内筛选,I期临床试验,II期临床试验,III期临床试验,注册,上市,原研药研发概况,从实验室的化合物到成
12、为具有专利的药物一般平均需要12-15年的时间；5000个化合物种只有5个可以进入临床试验，而其中只有1个能得到最后的注册和批准上市。,原研药在研发期间以及上市前和上市后很长时间都将进行大量的相关研究仿制药不需要进行全部相关研究，可以直接引用应用原研药的相关资料,2 原研药和仿制药的批准法规不同,不同种类药物批准的法规比较,FDA SFDA NDA 一类新药 Me Too 一类新药 Generic（化学药）二类新药（制剂）五类新药,一类药与二类药的审批要求比较,与原研药的审批要求相比，化学仿制药（二类新药）只需呈报：生产阶段急性毒性III期临床不需提供：药效学药理学长期毒性特殊安全性三致研究依
13、赖性研究动物药代学I期II期临床,3 原研药和仿制药的生产与质量管理可能存在差异,药品生产的原、辅料的质量、生产工艺等环节直接影响药品的疗效和安全性,药品生产的原、辅料的质量、生产工艺等环节直接影响药品的疗效和安全性,8月8日，国务院办公厅印发全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案。其中提到必须加强对原辅料合法来源、说明书和标签内容、改变剂型和增加规格的合理性以及仿制药申请的质量可控性等要素的技术审查。,“既然国家局已经批准了，说明就是合格的，那这药的风险性就不该由我们考虑。”在国家主管部门下发批文和GMP认证之后，每批药品的合格性主要由企业自己的检测部门控制,国家只能进行抽检。“欣弗”生产商
14、家安徽华源药业有限公司质量保障部人士表示。,原研药的生产与质量管理,原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选、稳定性、溶解度、生物利用度等原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装,头孢曲松合成的专门技术优势 廿多年不断的改进纯化技术控制杂质，提高含量纯度头孢曲松聚合物控制降低过敏反应的可能性二钠盐成盐技术没有颗粒的罗氏芬,例：罗氏芬,原料合成的专门技术优势头孢曲松合成的专门技术 头孢曲松钠原料杂质标准对比,头孢曲松原料合成的专门技术 头孢曲松聚合物控制过敏反应的主要原因 专门的控制技术 严格的控制标准罗氏公司的内控标准：0.2中国药典2005版
15、标准：0.5 提高用药安全，降低病人风险,1.原料合成的专门技术优势头孢曲松钠无菌粉末质量标准对比 中国药典2005版标准共15项罗氏公司标准共24项，多9项，且严格，主要有：光吸收性420nm0.040丙酮 0.20三乙胺200ppm颗粒数 25100m 20细菌内毒素0.08EU/mg（中国药典0.2EU/mg）,市售注射用头孢曲松钠部分产品质量比较,结果：按照中国药典的要求，所测各厂市售产品均合格，但如依更严格的标准来衡量则可发现差异。结论：不同厂家产品的确实存在一定差异。,梅丹，杜小莉，李大魁 中国药学杂志,进口和国产斯皮仁诺胶囊的质量研究,结论：进口斯皮仁诺胶囊的质量比国内另2个厂家
16、产品更稳定。与制剂工艺水平质量、主辅料质量及包装材料水平密切相关。,中国新药杂志 2006年第15卷第14期,进口与国产吲哒帕胺片溶出度的考察,结论：不同厂家吲哒帕胺抽检品的溶出参数有显著差异。,吴朝辉，曾晓芳 海峡药学2004年第17卷第6期,4 原研药和仿制药晶型不同对疗效的影响,药物晶型的改变,在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化可能产生药效的改变物质的晶型是指物质的空间排列，是其物理结构同一化学结构的物质其晶型不一定相同,药物晶型的改变,各种生产、制备过程中条件的差异可使同一化学物质局部的氢键发生作用力的改变，从而导致晶型的不同同一化学物质，由于晶型不同，会引起物质稳定性、溶解性和
17、溶解度的差异，从而引起其物质吸收和生物利用度、作用效果、不良反应等方面的差异,例：阿德福韦酯有多种晶态出现 无定型 A晶型-美国Gilead Sciences公司专利保护晶型(专利申请号CN98803744)E晶型-江苏正大天晴药业股份有限公司的专利保护晶型(专利申请号为CN02137905X)：一种新的不含水及其它溶剂的结晶形态,晶型影响溶出度,阿德福韦酯溶出度比较试验,试药：阿德福韦酯对照品(葛兰素史克制药有限公司提供，纯度9992)；阿德福韦酯片A制剂(以下简称A制剂，商品名：贺维力，葛兰素史克制药有限公司，批号：07070076)；阿德福韦酯片B制剂(以下简称B制剂，商品名：代丁，天津
18、药物研究院药业责任有限公司，批号：070647)；阿德福韦酯胶囊C制剂(以下简称C制剂，商品名：名正，江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：071106),A制剂溶出度高,A制剂在溶出速度和溶出程度上均显著大于B制剂和C制剂(P 0.05)。,A制剂溶出度高,张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645,结果显示,在0.01mol/L盐酸溶液中,10分钟时,贺维力的溶出度就已经接近100%,而国产品仅为20%和50%,而到了30分钟,国产品的溶出度仍只有80%左右,因此,贺维力的溶出度要显著优于国产品。,A制剂在溶出速度和溶出程度上均显著大于B制剂和C制剂(P 0.05)。,A
19、制剂溶出度高,张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645,同样在磷酸盐缓冲液中,贺维力的溶出度也显著优于国产品,A制剂溶出度高,张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645,在4种溶出介质中,贺维力(A制剂)的溶出效率显著优于国产ADV。,制剂学因素对疗效的影响,1.理化：晶型、粒子大小、溶解度2.剂型3.制备工艺4.杂质含量,体内：生物利用度体外：溶出度、释放度稳定性,药品疗效,制剂学因素,5 原研药和仿制药生物等效临床等效性,FDA和SFDA都要求对仿制药与原研药进行生物等效性试验方法：18-24 例健康志愿者单剂量服药前后测定24(36)小时药代动力
20、学,目前的FDA生物等效性指南,结果取一个群体的平均值，而不是以个体为单位进行分析研究人群通常为24到36名健康成年男性志愿者年龄为18到50岁研究方法单剂量，交叉设计空腹给药要求检验结果的90可信度区间：AUC的参考比率位于80-125%的范围内。,FDA“Orange Book”1997;vii-xiiiPatnaik RN et.al.,Clin Pharmaokinet.1997;33:1-6 Johnson A et.Al,Ther Drug Monit,1997;19:375-381,目前的生物等效性指南:需要考虑的问题,生物等效性没有说明以下原因引起的个体差异药物相互作用疾病相互
21、作用患者特征无活性成分健康志愿者中的药代动力学不一定可以准确反映患病受体中的药代动力学仅凭生物等效性无法证实治疗等效性,例：环孢素原研药与仿制药比较剂型依赖性生物等效性研究,在26名健康男性志愿者中，证实具有生物等效性,*采用HPLC测定环孢素浓度,Smith HT et al.Pharm Res.1989;6:S230,Abstract PP 1604,讨论的病例:山地明溶液与胶囊比较,在40名维持用药的肾移植受体中，非生物等效。,*采用TDx 检测法测定环孢素浓度.,Schroeder TJ,et al.Presented at 13th International congress of
22、 Neph;July 2-6,1995.Madrid,Spain,讨论的病例:吸收差的受试者中山地明溶液与胶囊比较,*采用TDx 检测法测定环孢素浓度,Adapted with permission from Curtis et al.Presented at:17th Annual meeting of ASTP:May 9 13,1998;Chicago,IL,通用名药环孢素替代原研环孢素的临床后果,Taber et al;Transplantation 2005,P 0.04,P 0.03,P 0.03,%,生物等效临床等效性,例：抗癫痫药的原研药与仿制药研究发现当患者从原研药苯妥英钠换为仿制药时，血浆药物浓度下降31%；对照研究发现当患者从原研药卡马西平转而使用仿制药时，病情出现了反复；还有研究发现当患者改用丙戊酸钠仿制药后，突然出现了癫痫发作。,小结,原研药-Brand 定价高：研发投入大，周期长，风险大，成本高，市场份额小研究全面：系统的动物实验和临床研究、药理和毒理多方面研究上市后的安全性，不良反应的跟踪和监测生产与质量管理可靠,仿制药-Generic 价格低：开发成本低，市场份额大，政府鼓励生产厂家档次不同，质控标准不一，产品质量有差异生物等效性评价存在一定缺陷需加强一致性评价和对仿制药的监管,质量,价格,政府 个人,权衡利弊,感谢聆听！,
