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1、双打击与双表达淋巴瘤的诊疗,主要内容,双重打击DLBCL（DHL）,具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5-10%标准R-CHOP治疗预后不满意（Johnson et al.Blood 2009;Green et al.JCO 2012;Petrich et al.Blood 2014）,MYC,BCL2,BCL6的双色断裂点检测探针的FISH图。图形来自V.Bedell，63倍Bioview成像系统,Double-Hit淋巴瘤的临床与病理特征,Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319Clementine Sarkozy,La
2、ncet Oncol,2015(16):e555-67,Slide 32,Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,从2008版到2016版WHO 分类的演变：双打击/三打击淋巴瘤成为独立分类,MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义,经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL-6），通常Cut-off值：MYC40；BCL2 5070占新诊断DLBCL的21-34%，non-GCB亚型中30-40%为DELR-CHOP治疗后结局不良，且独立于其它因素（Johnson et al.JCO
3、2012;Green et al.JCO 2012）,图形来自S.Rodig,1000倍成像,双表达淋巴瘤在2016 WHO分类中的地位,2016 WHO 淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL)并不是单独类别，但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素,Blood.2016 Mar 15.pii:blood-2016-01-643569.,MYC/BCL2双表达患者特征,David W.Scott et al.JCO 2015;33:2848-2856,MYC/BCL2共表达多见于老年患者（P0.0016），有研究表明在DLBCL中DP
4、L约占1934；多为晚期（P2（P0.0001），以及Ki-67增高（P0.0002）常见；病理诊断多为ABC型来源；CR率低（P0.0071）；对比非双表达患者预后差；,Ontarget 2016 Jan 19;7(3):2401-16,Lancet Oncol 2015;16:e55567,Slide 29,Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的,如同不能比较苹果和橘子,Double Hit vs.Double Expressing aggressive B-cell l
5、ymphomas Key Points,Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：,DHL and DPL in aggressive B-cell lymphoma,Chan YC BJH 2014,Double-Hit 预后指导意义,193例DLBCL接受RCHOP方案治疗，其中MYC基因移位21（11%），BCL-2基因易位位47例（25%），Double-Hit为11例（6%）,Green TM et al,JCO 2012;30;3460,少部分DHL预后良好,DHL预后积分：
6、白细胞增多10X109/LAnn Arbor III-IV期LDH 3x ULN,中枢侵犯,7%,Blood，2014 124:2354-2361,Worse Prognosis Only if MYC partner is IG(IGH,or),(Eur J Haem 2013，92:42-48),Eur J Haem 2013，92:42-48,MYC 异位的伙伴基因与预后,同样DHL，接受R-CHOP样治疗，易位伙伴基因不同的患者可以长期生存，说明诊断时进一步精准分析对DHL患者分层的重要性！,DHL异位的伙伴基因非IG时预后好,Slide 26,Presented By Elaine
7、Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤,60%HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75%HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常 80%HGBL-DH:Myc-Bcl2 异位20%HGBL-DH:Myc-Bcl6 异位20%-30%HGBL 存在 TP53 突变HGBL-DH 在 90%of GCB 亚型.少部分属于ABC亚型：Myc-Bcl6 DH.,尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况,Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(
8、3):280-288.,DH 患者中myc/bcl-6 预后要比myc/bcl-2和要好，而且随着分值的升高，myc/bcl-6对比myc/bcl-2的比例降低。,Erika M.Moore,et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166,匹兹堡大学和安德森研究中心对例患者进行分析证实myc/bcl-6预后相对较好,Erika M.Moore,et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166,预后进展：DTHL中双表达会进一步恶化生存,DTHL中可以发现DEL患者加剧了DHL的不良结局,DTHL,(P=0.0328).,双打击但是无双表
9、答患者预后较好,20%的双打击患者既不表达MYC也不表达BCL2 既不表达MYC也不表达BCL2 的双打击患者预后要好于既表达MYC也表达BCL2的患者,Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.,MYC和BCL2 状态与预后分层模型,Sesques P,Johnson NA.Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.,高中低三个危险度分层：高危包括：双打击患者（检测 MYC异位伙伴基因为IG）和双表达患者（伴随基因异位：检测MYC异位伙伴基因为IG）；中危包括：双打击患者（检测 MYC异位伙伴基因为非I
10、G）和双表达患者（不伴MYC基因异位）；低危包括：双打击患者（但无双表达）和非双表达患者；,3、对DHL/DEL还有哪些影响因素：MYC拷贝数的变化,研究发现MYC单打击，双打击，三打击无差异；MYC拷贝数的增加预后介于MYC重排和非重排之间；同MYC重排类似，高强度的化疗无法改善MYC拷贝数增加患者的结局,MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,MYC-R,MYC-EC,颠覆以往的结果：BCL-2作用凸显,2017 ICML,GOYA(NCT01287741)研究设计,一线治疗DLBCL患者的国际,开放标签,随机III 期研究,*每个中心的患者均提前计划了CHO
11、P的周期数INV：研究者,IRC:独立委员会；DFS,无疾病生存;DoR,反应持续时间;EFS,无事件生存;TTNT,至下次治疗时间应用基因表达谱（Nanostring 淋巴瘤分型）评估细胞来源（COO）,BCL2 和MYC的临床相关性,BCL2 和MYC双表达（DE）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患者相比，预后差165-年PFS率:2747%for DE vs 7073%for non-DE3,4BCL2 和MYC 两者基因易位(双打击，DH)也与临床侵袭性病程相关，与非DH患者相比，预后差183-年PFS率:46%for DH vs 65%for non-DH1COO分型显示ABC
12、亚型患者预后较GCB亚型患者差 5-年PFS rates:48%for ABC vs 73%for GCB4 大部分ABC-DLBCL患者是 DE,但多数DH是GCB-DLBCL14COO和BCL2/MYC 之间的预后关系目前并不清楚2,4,1.Green TM,et al.JCO 2012;2.Johnson NA,et al.JCO 2012;3.Hu S,et al.Blood 2013;4.Scott DW,et al.JCO 2015;5.Ennishi D,et al.Blood 2017;6.Staiger AM,et al.JCO 2017;7.Johnson NA,et al
13、.Blood 2009;8.Aukema SM,et al.Blood 2011,GOYA研究预先计划的回顾性分析旨在阐明BCL2和MYC易位和表达的预后影响以及与COO表型的相关性,ABC,activated B cell-like;COO,cell of origin;DE,dual expressor;DH,double hit;GCB,germinal B cell-like,PFS：基于BCL2 和MYC IHC 状态*,DE的不良预后影响看起来是由BCL2的表达驱动IHC MYC+并不能进一步的区分BCL2+IHC患者的预后,*IHC performed using Ventana
14、 investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69Sensitivity analysis also confirmed these findings.A proportion of specimens tested were beyond the validated cut slide stability for one or both Investigational Use Only devices;the performance of the devices has not been established for cut slides store
15、d for more than 4 months prior to staining for BCL2 and for more than 12 months for c-MYC,PFS for BCL2+/-IHC vs MYC+/-IHC status in the total population(N=363),PFS：基于non-DE vs DE*状态和COO,*IHC performed using Ventana investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69 Multivariate HR with treatment arm,IPI s
16、core,planned#of CHOP cycles and COO subtype(ABC or GCB)as covariates,GCB population(N=190),Probability,ABC population(N=102),Total population(N=363),No.of patients at risk,Probability,No.of patients at risk,Probability,No.of patients at risk,Time(months),Time(months),Time(months),应用RNA序列检测BCL2 和MYC
17、基因表达对预后的评估,基因表达(RNA序列)的数据与蛋白表达(IHC)数据一致;证实了BCL2+的不良预后影响以及MYC+对预后影响的缺失高水平的BCL2基因表达与不良预后相关,Estimated survival function,PFS(days),MYC,LowHighCensored,Estimated survival function,PFS(days),BCL2,LowHighCensored,低vs高BCL2/MYC 基因表达的PFS(median split)*,根据BCL2基因表达的四分位评估PFS,500,1000,0,1500,1st quartile(75%)Cens
18、ored,PFS(days),Estimated survival function,来自GOYA研究的结论,评估BCL2和MYC预后价值的最大样本临床研究FISH数据表明了DH和BCL2易位有不良的预后影响BCL2的表达有一致的不良预后影响 蛋白（IHC）和基因（RNA序列）表达数据独立的COO亚型 提示DE有不良的预后影响可能是因IHC BCL2患者驱动并不独立于COO,*CAUTION:VENTANA BCL2(124)and c-MYC(Y69)CDx Assays are investigational devices.Limited by Federal(or United Sta
19、tes)law to investigational use.Not for sale in the United States.The assays are not approved for clinical use,细胞来源因素也起作用：R-CHOP治疗的GCB患者中，双表达和MYC阳性患者预后显著的差,Annette M.Staiger,et al.J Clin Oncol 35:2515-2526,Annette M.Staiger,et al.J Clin Oncol 35:2515-2526,细胞来源因素：R-CHOP治疗的非GCB患者中，与非双表达患者比双表达和MYC阳性患者预后
20、差异不显著,TP53 是肿瘤研究中最为重要抑癌基因。约20%的DLBCL患者会出现TP53 突变，往往其突变会使P53基因功能丧失，TP53 突变也会在免疫组化上显示P53高表达，也会预示预后不良。P53高表达常常作为TP53突变的替代标志。但是P53高表达的发生频率，预后价值和在MYC-R即MYC基因单打击，MYC单表达，以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的价值不详；2010-2015年范德堡大学和MD Anderson 中心对201名初治DLBCL患者进行了包括MYC、BCL2、P53在内的免疫组化研究，其中MYC、BCL2、P53 表达的阳性界定值分别取MYC 40%，BCL2 50%和P5
21、3 50%，同时所有标本都以FISH双色荧光探针对MYC重排，大部分样本进行了DHL的分析；,Xuan J Wang,L Jeffrey Medeiros et al.J Modern Pathology(2017)30,194203,3.其他因子：P53 与DHL/DEL的关系,研究人群的临床病理特征,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,中位年龄64岁，60%为60岁以上。174人接受了免疫化疗,其中17人接受过干细胞移植。27人未接受含美罗华的方案治疗，后续分析被排除。P53+n=67，占 3
22、3%P53-n=134，占 67%P53+有较高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表达 和DEL情况，生存期较差,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：MYC-R、DHL以及MYC表达是预后不良因素，而DEL和BCL2 重排以及BCL2表达则显得不那么重要,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：P53高表达在整个人群中，或在MYC重排和表达以及DEL的背景下对预后有不良影响，甚至
23、可以取代DHL中BCL2重排的影响,OS：40 m vs NR,OS：7.4 m vs 67 m,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：P53 表达，MYC重排或者IPI都是独立的预后不良因素,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,结论1、P53高表达是否是DLBCL的不良预后因素不同研究结果有争议，取决于不同研究中人群的生物学异质性，治疗方法差异和P53 阳性的界定值。本研究发现选取50%作为
24、界定值显示了P53 高表达在以R为基础的免疫化疗治疗的DLBCL人群中可以作为独立的不良预后因素。2、研究同时发现P53 高表达有较高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表达 和DEL情况，生存期较差。3、MYC-R，MYC单表达和DHL以及DEL被公认为预后不良因素，本研究也证实 在上述患者中，P53 加剧了负面影响。其中MYC-R与P53对预后不良影响的协同作用是第一次报道。研究发现P53 的负面作用只和MYC相关，和BCL2状况无关。,本研究临床价值在于证实P53 免疫组化检测对初治DLBCL分层具有实用价值，尤其是对TP53 突变情况未知的情况下,第58届ASH 会议上Prof.C
25、oiffer 推荐如下筛查,2016 ASH,蓝色字体强调了IHC分析BCL-2，MYC，P53 以及FISH分析 MYC，BCL2，BCL-6的重要性,小结,DHL/THL与DEL/TEL是在生物学本质上是不同的，WHO2016 新分类将DHL/THL独立出来正式对这一点认识的强调；DHL/THL与DEL/TEL都是预后不良的因素，DEL/TEL的结局介于DHL/THL与OTHER DLBCL之间。但是并非所有DHL/THL患者预后都不良，只有MYC异位伙伴基因为IG基因的才是真正预后差的患者，提出对DHL/THL与DEL/TEL患者适宜的分层模型无疑对真正鉴定患者预后有促进作用；MYC和B
26、CL的遗传学异常非常复杂，重排，扩增等不同的分子机制会导致不同的结果，双打击与双表达并不简单；本身可能进一步分层；除此之外，配合P53等外部因素还能进一步对患者分层；复杂的分层并非坏事，除了进一步揭示DLBCL的异质性，更可以为精准治疗有的放矢的组合提供了分子层面的靶点；,主要内容,什么样的患者应该筛查,At our institution,every newly diagnosed aggressive large B-cell lymphoma is referred for FISH testing with a myc and bcl-2 translocation.Restricti
27、on because of diagnostic cause:GCB subtype(should be identified by GEP)High proliferative(Ki67)MYC expression(Cutoff Value 30%,Blood2017)With exceptionsDHL occurs in transformation:Particularly Follicular Lymphoma(21%were DHL,Blood 2015),不能根据MYC/BCL2组化水平预测DHL/THL因为DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合，从而导致漏诊，推荐每位患
28、者做FISH检测,如何对双打击患者进行评估,双打击患者应做如下常规评估：PET/CT scansBone marrow aspirate and biopsyLDH,liver and kidney function,HIV and hepatitis B virusCardiac Function.另外MYC重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复发率.(10%in DEL and DHL,Blood 2016)，应做如下检查：Recommend Baseline CSF Sampling Analyzed by Flow Cytometry,Not Only by Cytology.MR Imag
29、ing performed only with neurological symptoms or positive CSF.,DHL高强度的治疗似乎更好,2016 ASH Disclosures for Bertrand Coiffier:Diffuse Large B Cell Lymphoma:RCHOP Failure:What to Do,R-CHOP与强化方案组间比较,DA-EPOCH-R方案：CR率、OS、PFS(2/3年)高于R-CHOPR-hyperCVAD方案：CR率高于DA-EPOCH-ROS、PFS(2/3年)低于DA-EPOCH-RR-CODOX-M/IVAC方案：OS
30、、PFS高于R-CHOP80%达到PR以上，其中36%达到CR(25人Trial)R-hyperCVAD/MA方案:PFS高于R-CHOP；OS无明显变化,Sarkozy,Lancet Oncol,2015(16):e555-67,双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强化方案,Ryan D.Cassaday et al.J Clin Oncol 2017,35:2260-2267,双打击淋巴瘤患者取得第一次CR后临床结局：进一步支持一线强化方案,一线治疗进展：更多证据巩固了强化方案的地位,Division of Hematology,Mayo Clinic,Rocheste
31、r,MN,2016 ash abstract 155,一线治疗 HGBL，DH治疗进展：第一次诱导缓解后 进行ASCT是否获益？,University of Pennsylvania的 一项回顾性 研究试图回答这一问题，总共163 名DHL患者纳入研究，其中 68例（42%）CR1 后接受HSCT，95例（58%）CR1后未接受HSCT。结果 显示：SCT group no SCT group 3y PFS 87%vs 74%p=0.21 3y OS 89%vs 80%p=0.49（HR=3.45，95%CI 1.59-7.45,p=0.002）结果 显示 接受强化方案（R-EPOCH、R-H
32、yperCVAD或 R-CODOX-M/IVAC）方案的患者比接受标准方案的患者（R-CHOP)更不容易复发:,2016 ash abstract 3455,纳入其他预后因素的复杂情况：R-DA-EPOCH 方案在HGBL，DH中有效，但是 无法克服TP53突变的影响,来自波兰The Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre的小型研究表明：对30例接受 R-DA-EPOCH方案的患者进行随访，其中 10例为HGBL患者（HGBL，DH n=8和HGBL，NOS n=2）。中位随访5个月（1-17个月），1 y O
33、S 91%，1 y PFS 62%。但是有4例患者PD，其中 3例TP53缺失。,2016 ASH abstact 1754,ESMO&BCSH,ESMO 2015,MD Anderson Clinical Advisory Committee的建议,DefinitionMYC+BCL2 and/or BCL6 rearrangementMorphology:DLBCL or BCL-UWill be recognized asEither a separate entity,subdivided by morphologyA separate category within DLBCL or
34、 BCL-UCriteria for doing MYC FISH on DLBCL All pts,DA-EPOCH-R,consolidative transplant unclear（双打击患者推荐,DA-EPOCH-R，移植与否尚不清楚）Double Myc and BCL2 positive DLBCLIf ABC,consider NF-kB inhibitor（双表达患者如果是ABC型推荐加入NF-kB信号通路的抑制剂）,Young,2015,国内各中心DHL的治疗选择,双表达淋巴瘤治疗进展R-CHOP,R-CHOP治疗DPL，5年PFS约为27，5年OS约为 3036,Lanc
35、et Oncol 2015;16:e55567,66位患者入组，中位年龄48岁(18-76);男性47(71%);IPI 低危 vs 中危/高危 分别为18(27%)versus 48(73%);HIV 阳性 22(33%)；IHC MYC阳性 28/48(58%)，BCL2 阳性24/51(47%)；GCB 36/51(71%)和Non-GCB 15/51(29%)；患者接受DA-EPOCH-R或者short-course(SC)-EPOCH-RR(若HIV阳性)；中位随访10年，PFS和OS分别为67.5%和75%；4组(MYC+/BCL2+,MYC+/BCL2-,MYC-/BCL2+和M
36、YC-/BCL2-)患者 PFS和OS无显著性差异；GCB/Non-GCB可预测患者生存，PFS分别为78%(GCB)vs 43%(non-GCB)(p=0.016)，OS分别为80%(GCB)vs 65%(non-GCB)(p=0.24)；单独的MYC+/BCL2+高表达并未显示不良预后,Dunleavy et al.ASH 2013 Abstract 3029,DA-EPOCH-R方案似乎克服了MYC/BCL2高表达的影响,中枢预防，一个有争议的话题,2017 ICML,双打击患者容易发生中枢侵犯,Oki et al.Br J Haemotol,2014,13%,Bone marrow i
37、nvolvement ECOG PS2,IT prophyiaxis CNS recurrence from 15%to 5%3years(p=0.017),DEL/TEL应该中枢预防吗？,Blood.2016;127(18):2182-2188),GOYA研究认为:BCL2 和 MYC 双表达 并非中枢侵犯的危险因素,Cox regression analysis including factors associated with CNS relapse and study stratification factors(number of planned chemotherapy cycle
38、s,geographical region)COO and BCL2/MYC-evaluable population,n=688;CNS relapses,n=22,70.5%(136/193)of patients with the ABC subtype were positive for BCL2/MYC DE vs 30.7%(117/381)with GCB and 36.8%(42/114)with unclassified subtypes,2017 ICML,似乎只建议对DHL/THL中枢预防,2017 ICML,Chadi Nabhan,Anthony R.Mato,et
39、alClin Lymphoma Myeloma Leuk.2017 Sep;17(9):563-568.,DHL/DEL的筛查、诊断和治疗推荐,小 结,双表达淋巴瘤1、20-30%DLBCL，ABC/non-GCB亚型，疗效好于DH淋巴瘤；2、R-CHOP疗效差，DA-EPOCH-R疗效较好，但是疗效似乎与细胞起源有关，GCB疗效佳；如ABC起源，NF-KB通路药物考虑（BTK抑制剂，免疫调节剂等）3、中枢预防与否存在争议，谨慎起见应该预防；,双打击淋巴瘤1、5%DLBCL，大多GCB来源；2、R-CHOP化疗疗效差；3、DA-EPOCH-R疗效提高，考虑患者大多年龄60岁，此方案更适合老年患
40、者；4、CR后造血干细胞移植无获益；5、易中枢侵犯，需要预防性治疗；多因素分析，白细胞增多10X109/L,Ann Arbor III-IV期,LDH 3x ULN,中枢侵犯为DH淋巴瘤患者的独立预后不良因素；,尚无临床试验或回顾性研究报道；原先未用蒽环类药物治疗的患者，推荐使用R-DA-EPOCH方案；原先使用过蒽环类药物治疗的患者，推荐挽救治疗加自体干细胞移植；,转化型DHL/DEL患者的治疗,复发难治DHL/DEL患者的治疗,R-DHAP or R-ICE 挽救治疗加自体干细胞移植后结局仍然极差；.（4 year PFS:0%by JCO,2017;40%by ASCO 2016.）之前
41、接受过强化治疗的患者，推荐参加新药的临床研究:之前接受过RCHOP方案的患者，推荐进行挽救治疗或参加新药的临床研究，如：Bcl-2 inhibitors(Venetoclax)Bromodomain inhibitors(inhibit histone modification)Myc inhibitor(JQ1)Lenalidomide PD-1/CAR-T,另：复发难治以及转化型DHL/DEL怎么办,主要内容,复发难治患者带来的启示：异基因造血干细胞移植似乎可克服双打击和双表达患者的不良预后因素,2016 ash abstract 830,对 Dana-Farber Cancer Inst
42、itute,Massachusetts General Hospital,和 City of Hope center的 复发难治的 DLBCL,转化的iNHL或HGBL经历过Allo移植，移植的患者进行分析；共筛选到103例患者，74例有完整的IHC和FISH数据纳入分析,结果显示，Allo移植克服 了DHL和DEL的不良影响：DEL(PFS HR 1.2,p=0.5;OS HR 1.6,p=0.12)和DHL(PFS HR 0.8,p=0.7;OS HR 0.8,p=0.7)对PFS和OS无显著性影响；4y PFS DEL v non-DEL：29%v 39%(p=0.2),4y OS DE
43、L v non-DEL：30%v 49%(p=0.11),4y PFS DHL v non-DHL：40%v 33%(p=0.6),4y OS DHL v non-DHL：50%v 37%(p=0.4),免疫治疗的加入：Pembrolizumab Combination with Lenalidomide(免疫治疗+肿瘤微环境),细胞免疫治疗：CAR-T,复发难治后HGBL，DH治疗进展：CAR-T有可能克服DHL/DEL的不良预后,Ant-CD19 CAR-T 细胞和/（或）Ant-CD38 CAR-T 细胞可以有效治疗B细胞淋巴瘤；日本学者在DHL细胞系KPU-H1中将靶细胞与改造后的效应
44、细胞以1：2比例混合培养3day。Ant-CD19 CAR-T 细胞和/（或）Ant-CD38 CAR-T细胞可以有效协同，几乎杀灭了所有靶细胞；研究者随后用3例DHL和2例DEL患者的细胞就行了体外研究，取得了与KPU-H1细胞系相同的效果。且Ant-CD19 CAR-T 细胞和Ant-CD38 CAR-T细胞同样表现为协同作用；未来HGBL，DH患者参加此种类型的CAR-T临床研究可能是未来突破的方向；,ASH 2016 abstrack 4182,针对 BCL-2 and MYC（DH）的新药及部分结果,Anderson MA.Ther Adv Hematol.2016;7(1):52-
45、64,Novel therapeutic considerations,本中心对HGBL-DH新药治疗的探索,Translational Cancer Research,2017,共同阻断Aurora kinase A和Bcl-2可显著协同抑制DHL细胞的恶性生长,Aurora kinase A inhibitor:ALSBcl-2 inhibitor:ABT-199,ALS和ABT-199对DHL协同的细胞毒作用是通过抑制Aurka磷酸化，进而影响MYC蛋白稳定性来实现的,总结,DHL/THL与DEL/TEL是目前DLBCL治疗中真正高位的患者群体，WHO新分类中DHL/THL成为独立亚型，DEL/TEL则确定为高危因素，二者在致病机制上完全不同，另外二者彼此，细胞起源，以及P53等因子都会进一步影响预后；治疗DHL/THL与DEL/TEL目前缺乏前瞻性的研究，多为回顾性研究结果，没有标准疗法推荐，临床研究、更高强度的治疗和诱导后ASCT各国指南都有推荐；近些年的治疗进展似乎进一步巩固了强化方案的地位，但是目前的方案仍然没有取得长足进步，未来的突破在于精准（针对异常信号通路的靶向药物）和创新（免疫治疗等全新机制的疗法）；,
