0620行业指南：暴露量效应关系研究设计、数据分析和注册申请(II).doc

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1、20070620 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 行业指南：暴露量-效应关系-研究设计、数据分析和注册申请（II） 王庆利 审校 研究设计研究设计和暴露量-效应分析中要考虑的要点交叉、固定剂量、剂量效应- 适用于快速的、急性、可逆的效应 - 既提供群体均数，又提供个体的暴露量-效应信息 - 被时间效应、耐受性等掩盖的安全性资料 - 治疗和给药阶段的交互作用和遗留效应；患者脱落情况很难处理 - 阶段之间基线-可比性的改变可能会成为一个问题平行、固定剂量、剂量效应- 适用于长期、慢性效应或不能很快逆转的效应 - 只提供群体均数，提供个体的剂量效应 - 应当有相对大量的受试者（每个患者只用一次

2、药） - 可以给出大量的安全性信息（接上） V.暴露量-效应研究的设计 如上所述，暴露量-效应研究能够探讨随机指定的剂量或血浆浓度与PD效应（生物标志物、替代指标或临床终点）之间的关系，也能够探讨所达到的血浆浓度和PD效应之间的关系。恰当的设计取决于研究目的。将患者随机分入不同的剂量组或浓度组是要明确疗效的有良好对照的研究设计的一个基本方面，但是其他设计也能够提供丰富的信息，也能够提示进一步的研究。因此这里讨论的暴露量-效应研究的设计还包括能够采用关系的机制模型的非随机方法，和不依赖随机分组进行比较的非随机方法。 A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 以来自每个治疗组都接受单个

3、剂量水平的随机平行研究的数据为根据的暴露量-效应关系可提供对该剂量时个体效应分布的估计，但是不能提供有关个体剂量-效应关系分布的资料。对每个研究受试者使用几个剂量水平（交叉研究）能够提供有关个体暴露量-效应关系分布的资料。根据个体数据能够探讨个体暴露量-效应关系的相对陡度和相对坡度，能够探讨有效者和无效者之间的区别。在这种交叉研究中，重要的是考虑给药先后顺序和给药持续时间，以及给药先后顺序影响和遗留效应的概率。 B.暴露量-效应研究设计 在ICH E4关于“支持药物注册的剂量效应资料”的指南中详尽地讨论了各种暴露量-效应研究设计及其力度和局限性。在ICH E9关于“临床试验的统计原理”的指南中

4、简述了设计剂量-效应研究时要考虑的统计问题。 在本节中，强调并总结了暴露量-效应分析方面重要的研究设计问题，没有重复早已在ICH E4指南中详述过的内容。一般情况下，暴露量-效应研究设计的严格程度（比如研究是否妥当并且有良好的对照）取决于研究的目的。在药物发现和开发阶段，暴露量-效应研究的探索性程度可以较高，因为其目的是为设计以后更具确定性的研究收集资料。另外，正如ICH E4指南中所强调的，研究整个药物开发数据库以发现可能值得关注的暴露量-效应关系也非常重要。例如，有时能够通过观察试验期间获得的性别相关性PK数据（群体PK数据），或观察在采血测定有不良反应的患者血浆浓度的研究中获得的性别相关

5、性PK数据，来解释效应的性别差异。如果设计暴露量-效应研究的目的是通过提供疗效证据，来支持审批决定，那么将患者随机分入各暴露量（剂量或浓度）组就是至关紧要的。 在ICH E4指南中描述了各种暴露量-效应研究设计的力度和局限性，对其简要总结见表1。逐渐加量- 只要分析得当，就能提供群体均数和个体的剂量-效应曲线 - 将时间效应和剂量效应混杂起来，对安全性评价而言是一个特殊的问题浓度对照、固定剂量、平行、或交叉表1. 从暴露量-效应角度看不同的研究设计中要考虑的要点- 直接提供组的浓度-效应曲线（交叉设计还能提供个体的曲线），直接在研究设计水平而不是数据分析水平处理受试者之间的药代动力学变异 -

6、需要用实时测定方法C.测定全身暴露量 在选择要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴露量指标时，有许多要考虑的重要问题。对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。 1.要测量的化学成分 a. 活性成分 在暴露量-效应研究中尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。这在改变药物给药途径的情况下尤为重要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。同样，肝功能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及其活性代谢产物的相对比例。 b.外消旋体和对映异构体 许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。有时对映异构体在

7、药代动力学（PK）特性和药效学（PD）特性两个方面都不同。及早阐明个别对映异构体的PK特性和PD特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发一个纯的对映异构体作为最终药品能否具有价值。在FDA“新的立体异构性药物的开发”这项政策声明2中，进一步陈述了如何产生关于有一个或多个手性中心的药物的资料。 c.复杂化合物 复合药物包括来自动物原料或植物原料的药物和来自传统发酵过程（酵母菌、霉菌、细菌或其他微生物）的药物。对其中的一些药物而言，难以或不可能确认出单个活性部分和/或成分。在这种情况下，只对一个或多个主要活性成分的测量可以用作“暴露量的标志物”，来认识暴露量效应关系，甚至可以用来确定各个活性成

8、分贡献的大小。 d.内源性配体的测量 药物效应常常是药物和内源性配体竞争结合某个受体的结果。例如，-阻滞剂通过和内源性儿茶酚胺竞争受体部位发挥作用。将内源性儿茶酚胺浓度和药物浓度都考虑在内，也许有助于解释循环中的儿茶酚胺浓度不同的患者中的总体生理学效应。生物节律可影响内源性化合物的浓度，这使每日给药方案的调整变得非常重要，就象在一些高血压治疗方案中所见的那样。对解释浓度-效应关系来说，重要的是能够考虑到在不同组织中的内源性配体浓度和药物浓度，以及考虑到配体与药物相比的相对亲合力。 e.游离药物和/或活性代谢产物（蛋白结合率） 测定血浆药物浓度的标准方法大多数是测定总浓度，由结合药物和游离药物组

9、成。肾病或肝病可以改变药物和血浆蛋白的结合率。这些改变能够影响对PK和PK-PD关系的理解。切实可行的情况下，明确蛋白结合程度的研究和了解这种结合是否有浓度依赖性的研究，是非常重要的，尤其是在可显示不同血浆蛋白结合率的患者群中比较效应时（比如在肝病或肾病的不同阶段）。对蛋白结合率高的药物而言，根据游离药物浓度建立PK和PK-PD模型也许能提供更多的资料，特别是在患者中或特殊的患者人群中结合率存在显著变异的情况下。 蛋白结合率的一个特殊情况是产生药物抗体。抗体可以通过中和药物的活性或通过防止药物到达活性部位，改变药物的药代动力学，影响PK-PD关系。 2.暴露量变量 药物和/或其代谢产物的药代动

10、力学浓度时间曲线可用来确定暴露量指标，比如AUC、Cmax或Cmin。这些简单的暴露量测量忽略了暴露的时程，与随着时间的延长对浓度的序列测量相反。对暴露量的最恰当的表示方法要取决于研究目的、研究设计和暴露量与效应之间的关系的性质。如果在一个给药间期内效应随时间的变化相当大，那么有关暴露量-效应的最多的资料，一般情况下就要通过在组内和在单个受试者自身将效应和浓度关联起来重新获得。如果某一个药效学效应在某个特定的采样日期只获得一次，那么用更简单化的指标象AUC、Cmax或Cmin来表示暴露量也许更恰当。 a.药时曲线下面积（AUC） 完整的药-时曲线下面积是一个有代表性的药代动力学变量，用来表示在

11、一段时间内的平均药物浓度。这也是一个可以用来比较多剂给药后药物的暴露量和单剂给药后药物的暴露量的变量。经常用它来将长期药物效应和稳态AUC关联起来，因为这些效应通常能够反映多剂给药后药物的日常暴露量。 b.血浆峰浓度（Cmax） 药物的血浆峰浓度可以和PD效应、尤其是不良事件关联起来。在个体之间达峰时间可有大的变异，对准确地测定单个患者的血浆峰浓度来说，采样间隔时间尽量短常常是至关紧要的。对估计峰浓度有一个妥善设计的采样计划非常重要，能够解释由人口统计学情况、疾病状态和食物影响造成的PK特征方面的预期差异，如果有的话。 c.血浆谷浓度（Cmin） 在长期治疗的过程中，在一个给药间期采集多个血浆

12、标本常常是不切实际的。作为一种替代方法，可以在按计划进行研究访视时，刚好在下一剂给药之前采集谷浓度血浆标本。谷浓度常常与AUC成正比，因为它们都不反映药物的吸收过程，都不象峰浓度能在大多数情况下反映药物的吸收过程那样。对许多药物而言，起效速度相对于其吸收速度、分布速度和排除速度都较慢，谷浓度和AUC常常能同样好地和药物效应关联起来。 d.血浆浓度较少 临床试验中日益普遍的采样规范是在研究期间随机选择的时间采集血浆标本，或者在事先规定并且不同的时间采集血浆标本，来测定药物浓度，有些情况下也来测量效应。如果每个受试者只有2个或3个标本，那么常用的药代动力学数据分析方法就不能对个体PK参数做出精确估

13、计。在这些情况下，可以用一个专门的方法群体PK分析联合Bayesian估计法，来使群体PK参数和个体PK参数近似，使暴露量变量能够比稀疏的血浆浓度本身更容易地和效应关联起来。在希望获得相对完整的PK资料、但反复采样难以做到或是不道德的情况下，这种方法特别有用例如在儿科人群和老年人群中（参见FDA关于“群体药代动力学”的行业指南）。 e.血浆药时曲线 在传统的PK研究（非稀疏采样）中，随着时间的延长测定了活性成分的浓度。这对每个个体和群体而言，不但能够计算AUC，而且还能够测定在一个给药间期浓度对时间的曲线。这种方法能够产生相对较详细的可以和个体中所见的效应关联起来的暴露量资料。以药-时曲线为根

14、据的暴露量-效应关系能够提供不能从AUC或Cmin得出的时间依赖性资料。 D.测量效应 概括说来，药物的正效应（疗效）和负效应（安全性）都能用多种测量指标或效应终点来表现其特点。这些效应包括临床转归（临床受益或临床毒性）、对十分明确的替代指标（血压变化或QT间期变化）的影响、以及对关系更小的被认为与临床效应有关的生物标志物（ACE抑制率的变化或缓激肽水平的变化）的影响。对所有这些测量，认为都能说明暴露量-效应关系，而暴露量-效应关系则可指导治疗，提示疗效或安全性、剂量和给药间隔，或者提出假说做进一步的研究。 很多情况下，对建立暴露量-效应关系而言，多个效应终点比单个效应终点提供的信息量更大。特

15、别是，临床上有说服力的终点（生物标志物、替代指标）较少时有助于为更大规模的更难的临床终点试验选择剂量，能够提出需要特别关注的方面。大多数情况下，在研究之间和研究基地和/或实验室之间将效应终点的测量标准化至关重要。 1.生物标志物 生物学标志物（生物标志物）指的是被认为与正常生物过程或病理生物过程的某些方面有关的生理学、病理学或解剖学测量指标（Temple 1995; Lesko and Atkinson 2001）。这些生物标志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病过程的测量指标；与治疗效应机制有关的测量指标；以及治疗干预的实际临床效应。生物标志物与预期的治疗效应或临床受益终点的关系大小不同，具

16、体情况包括： l- 被认为是有效的临床受益替代指标的生物标志物（比如血压、胆固醇、病毒载量） l- 被认为是反映病理过程并且至少是候选替代指标的生物标志物（比如Alzheimer病的脑部表现，脑梗塞面积，各种放射照相/同位素功能试验） l- 反映药物作用但与临床转归关系不明的生物标志物（比如ADP依赖的血小板聚集抑制率、ACE抑制率） l- 与临床受益终点关系更小的生物标志物（比如受体结合的程度或激动剂的抑制率） 从审批角度看来，对明确新药的疗效来说，不将生物标志物视为可接受的替代终点，除非它已被经验性地说明可以作为临床受益的有效标志（也就是说是有效的替代指标）。单单理论论证不能满足市场准入的

17、证据标准。虽然很多生物标志物决不可能经受的住严格的统计学评价，确定它们作为明确疗效或安全性的替代终点的价值，但是它们在药物开发和审批决定中仍旧能有使用价值。生物标志物的变化通常显示时程与临床终点变化的时程不同，常常更直接地与血浆药物浓度的时程联系起来，或许会有可测定的延迟。因此，以生物标志物为根据的暴露量-效应关系能够有助于确定用于目的是明确疗效的临床试验的剂量范围。有些情况下，这些关系也能指出逐渐加量的速度应当有多快，还能提供对潜在不良反应的认识。生物标志物还可用于药物的发现和开发阶段，在这个阶段它们能帮助将临床前暴露量-效应关系和早期的临床暴露量-效应关系联系起来，更好地为临床试验确定剂量

18、范围。 2.替代终点 替代终点是生物标志物的子集。替代终点是治疗试验中所用的实验室测量指标或体征，作为希望能预测治疗效应的临床上有意义的终点的替代标志（Temple 1999）。 经过充分验证的替代终点能够预测临床上有意义的干预终点（Lesko and Atkinson 2001），在几个研究场所的结果一致。FDA能够根据较少的十分明确的替代终点加急批准为重症疾病或危及生命的疾病（比如获得性免疫缺陷综合征）提供的有意义的受益大于现有治疗。在这些情况下，根据流行病学证据、治疗学证据、病理生理学证据或其他科学证据，替代终点就相当有可能预测出临床受益。但是一般情况下，在研究替代终点的试验中，即使终点

19、与某个临床转归非常相关，替代终点也不能评价与这些替代终点无关的药物在临床上的相应效应，不管是有利效应还是不利效应（Temple 1999）。 3.临床受益终点或临床转归终点 临床受益终点是反映患者感觉如何、机能情况或存活情况的变量。临床终点反映的是预期的治疗干预效应，在临床试验中是最可靠的效应指标。 VI.建立暴露量-效应关系模型 A.一般考虑 安全性资料和明确药物有效性的、妥当的并且有良好对照的临床研究是审批新药的基础。暴露量-效应数据可来自这些临床研究，也可来自其他临床前研究和临床研究，为基于组合模型的分析和模拟试验提供了根据（Machado et al. 2000; Sheiner an

20、d Steimer 2000）。模拟试验是在真实数据稀少或没有的情况下，预测暴露量和效应之间的预期关系的一种方法。在暴露量-效应数据的分析方面，有许多不同类型的模型（比如描述性PD模型(暴露量-效应关系的Emax模型)，或将PK模型(剂量-浓度关系)和PD模型(浓度-效应关系)联系起来的经验模型）。基于描述性模型或经验模型的分析不一定要明确药物效应的因果关系，也不一定要提供对药物效应的机制理解，通常也不是审批新药的基础。虽然如此，建立剂量-效应模型或PK-PD模型能够有助于理解暴露量-效应关系的性质，能够用来分析妥当的并且有良好对照的试验，以从治疗效应获取另外的认识。探讨几个固定剂量和/或测量

21、全身暴露量水平的妥当的并且有良好对照的临床研究，在用科学上合理的因果关系模型分析时，能够预测关于安全性和/或疗效的暴露量-效应关系，对没有真正试验过的备选剂量和给药方案的效应，能够提出似乎合理的假设。在数据有限的特殊患者子集中，这能够提出优化给药方案的方法，能够提出将治疗个体化的方法。通过建立模型和模拟试验产生解释暴露量-效应关系的理论或原理，能够内推和外推普通人群中更佳的剂量和效应，能够内推和外推由某些内在因素和外在因素限定的亚群。 B.建立模型的策略 在建立PK-PD模型的过程中，预先叙述下列方面至关重要： 1.问题说明 建立模型的目的、研究设计以及现有的PK数据和PD数据； 2.假设说明

22、 与剂量-效应、PK、PD、和/或下列一个或多个方面有关的模型假设： l- 有关疗效和不良反应的药物作用机制 l- 快速的临床效应或累积的临床效应 l- 有耐受还是没有耐受 l- 药物诱导的对PK过程的抑制作用或诱导作用 l- 病情进展 l- 安慰剂组的效应 l- 基础条件下昼夜节律的变异 l- 有影响的协变量 l- 有无效应室 l- 有无活性代谢产物及其对临床效应的贡献 l- 关于吸收和体内过程的PK模型以及要估计的参数 l- 关于效应的PD模型和要估计的参数 l- PK测量指标和参数及PD测量指标和参数的分布情况 l- 个体自身的参数变异和个体之间的参数变异的分布情况 l- 特殊患者数据的

23、入选和/或排除 可以根据以前的数据或当前分析的结果论证这些假设。 3.模型的选择 回答合理的模型是怎样构成的这个问题比较复杂。一般情况下，要根据药物的作用机制、所做假设以及在决定中使用模型的目的，选择模型。如果假设不能得出机制模型，那么可以选择经验模型。在这种情况下，验证模型的预测能力变得尤为重要。现有数据也能决定可用的模型类型。模型的选择过程可以说是一系列不断摸索的步骤。对不同的模型结构或对现有模型新加的部分或新去掉的部分，可以通过直观检查进行评价，并可以使用几个客观标准之一进行检验。可以添加新的假设，只要新出现的数据表明这样做是恰当的。模型的最终选择通常要取决于可能的最简单的模型，这个可能

24、的最简单的模型拟合度要合理，提供的预测能力水平要适合其在决定中的使用目的。 4.模型的验证 模型验证问题不能完全解决。一般情况下，我们建议在研究设计期间和数据分析阶段讨论模型的预测能力，对研究的设计要能产生预测模型。在开展暴露量-效应研究之前，根据以前有关所研究药物的知识确定看似合理的暴露量-效应模型时，从研究结果得出的最终模型的预测能力就成了研究设计要素的函数，这些要素包括受试者数量和采样方案等。通过模拟试验，通过研究药代动力学变量、药效学变量和研究设计变量，可以估计出预测能力。强有力的研究设计可以得出不受模型假设影响的准确的、精确的模型参数估计值。 在研究的分析阶段，可以根据内部数据和/或

25、外部数据验证模型。对模型的根本检验是能够从为这个目的而设计的暴露量-效应研究得出其预测能力和用来估计预测能力的数据。估计预测能力的常用方法是将数据集分成2部分，根据一组数据建立模型，根据第二组数据检验得到的模型的预测能力。当为下列目的建立模型时，其预测能力尤为重要：(1)为主要疗效研究提供支持性的证据，(2)解决安全性问题，或(3)支持将新的剂量和给药方案用于新的目标人群或由内在因素和外在因素限定的亚群，或在剂型和/或给药途径发生改变时，支持新的剂量和给药方案。 VII.申报资料：暴露量-效应研究报告 对临床研究报告的通用格式和内容，最好是根据ICH E3关于“临床研究报告的结构和内容”的指南

26、中所述进行修改，以包括对暴露量和效应的测量，包括计划建立的模型或实际建立的模型和模拟试验。包括以下内容是有帮助的：对量化药物浓度（如果它们是暴露量测量的组成部分）所用的测定方法和测定方法性能（质控标本）的描述，对标本色谱图、所用的标准曲线的描述（如果有这种情况），以及对方法的有效性的描述。报告还可以包括： l- 效应变量的资料和所有协变量的资料 l- 对如何获得这些资料的解释 l- 对用来收集PK测量指标和PD测量指标的采样设计的描述 l- 对协变量的描述，包括它们的分布，以及在恰当的情况下，包括测定效应的准确度和精确度 l- 数据质量控制和编辑程序 l- 对建立模型和简化模型的标准和规程的详

27、细描述，包括探索性数据分析 对研究中所用的数据分析方法的下列组成部分，一般也要描述：(1)所选的剂量-效应模型或PK-PD模型，(2)模型组成部分的假设和基本原理（比如参数化、误差模型），(3)所选的模型拟合方法，(4)描述对极端值和缺失数据的处理方法，如果有这种情况，以及(5)尽可能地描述对每个有意义的模型建立步骤和/或简化步骤所进行的分析的图表和有代表性的对这些步骤的控制/指令文件。在介绍结果时，对所获得的最终剂量-效应模型或PK-PD模型的结果的完整输出，以及重要的中间步骤，也可包括在内。 完整的报告应当包括对模型建立步骤和简化步骤基本原理的全面叙述，对结果的解释，违背方案的影响，对支持

28、性图表的讨论和表述，以及模型预测能力的大小。 提供包括以下资料的附录是有帮助的：剂量-效应分析或PK-PD分析所用的数据集，程序码和打印输出的最终模型的结果，以及其他任何重要的图表。 不管分析是作为临床研究的追加结果进行的还是作为独立的暴露量-效应研究进行的，将原始的研究方案和修订的方案都包括在内是至关重要的。 FDA药品评审和研究中心（CDER）关于“用电子格式向主管机构递交申报资料NDA”（Providing Regulatory Submissions in Electronic FormatNDAs）的行业指南包括了有关如何以电子格式递交暴露量-效应研究报告的内容。有关向FDA生物制品

29、评审和研究中心（CBER）递交电子化申报资料的内容可见于关于“用电子格式向主管机构生物制品评审和研究中心（CBER）递交申报资料生物制品上市申请（生物制品许可证申请(Biologics License Application, BLA)、产品许可证申请(Product License Application, PLA)/设施许可证申请(Establishment License Application, ELA)和新药申请(New Drug Application, NDA)）”的行业指南。FDA还正针对用于暴露量-效应数据和其他临床药理学数据的标准化数据文件格式积极开展工作，并且计划将这些标

30、准包括在电子化指南文件以后的版本中。同时，鼓励申办者将报告和数据文件同用电子格式申报的BLA或NDA一起申报。在电子化BLA或NDA的指南文件中包括上述详细内容以前，申办者可以针对要提供的数据集和数据集中要包括的要素，咨询临床药理学和生物制药学审评人员或小组领导。 参考文献 （略） 附录A：相关指南3 在很多的FDA行业指南和ICH指南中都讨论过暴露量-效应关系的应用。这些指南可以分为那些提供一般性建议的指南，和那些对使用暴露量-效应资料根据内在因素和外在因素调整给药方案提出专门的建议的指南。ICH通用技术文件（ICH Common Technical Document(ICH M4, 疗效)

31、）提出了一种结构来组织递交的暴露量-效应资料。另外，在ICH E9关于“临床试验的统计原理”的指南中简述了剂量效应研究要考虑的统计问题。 A.提供一般性说明的指南 在众多的国内和国际指南中都已经认识到了解暴露量-效应的价值。在下文中针对暴露量-效应关系和内在因素与外在因素对这些关系的影响，提供了这些指南的简明摘要。 1. 提供人用药和生物制品有效性的临床证据 这个指南概述了疗效标准（第I部分），进一步评论了主管机构根据法规和科学2个方面的考虑确定疗效时所需要的疗效资料的数量（第II部分）和质量（第III部分）。这个指南集中于(1)什么情况下完全可以从现有的疗效研究外推新产品的疗效，(2)什么情

32、况下用来自其他妥当的并且有良好对照的研究的资料，支持一项关于特殊条件、方案或剂量的妥当的并且有良好对照的研究可能是恰当的，以及(3)什么情况下来自单项多中心研究的资料可能是恰当的。 2.申请的临床部分和统计部分的格式和内容指南 这个指南作为联邦法规（CFR）314.50 21条下面的新药申请的一部分，叙述了所需要的临床数据包和统计数据包的格式和内容。它强调了对构成剂量和给药方案决定根据和亚群剂量调整根据的所有临床暴露量-效应数据和临床前暴露量-效应数据，进行整合分析的重要性。 3.ICH E4, 支持药物注册的剂量-效应资料 这个指南叙述了在药物开发过程中，暴露量-效应资料的用途，以及剂量-效

33、应数据和/或浓度-效应数据在剂量选择中的应用。这个指南强调了在整个开发过程中获得暴露量-效应数据的重要性。它进一步评论了对制定产品说明书中的剂量和用法说明而言，群体和个体剂量-浓度关系和浓度-效应关系和/或剂量-效应关系的用途。这个指南指出这些说明不但可以包括关于起始剂量的资料，还可以包括关于随后根据药物效应进行的逐渐加量步骤的资料，也可以包括关于在有内在因素（年龄、性别、种族、器官功能障碍、身体大小、吸收差异、分布差异、代谢差异和排泄差异）和外在因素（饮食、合并用药）的情况下如何调整剂量的资料。这个指南强调了早期的暴露量-效应数据对能够设计以后的研究的重要性，强调了研究整个数据库来评价暴露量

34、-效应关系的意义。这个指南进一步评论了对评价暴露量-效应来说，各种研究设计的力度和局限性。这个指南简要地评论了就扩大对暴露量-效应-关系的认识而言，模型的用途，并且与21 CFR 314.126一致，指出有良好对照的剂量-效应研究可以是一种支持疗效的研究。 4. ICH E5, 外国临床数据可接受性中的种族因素 这个指南描述了PK研究和PD研究，将PD终点表示成安全性和/或疗效的活性指标，被认为但没有证明与临床受益（生物标志物）、替代终点和临床受益终点有关。这个指南进一步将PD研究定义为描述药理学效应或临床有利效应与剂量或药物浓度之间的关系的研究。这个指南对能够影响安全性、疗效、剂量和给药方案

35、决定的内在种族因素（遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重、机体组成和器官功能障碍）和外在种族因素（医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、暴露于污染的情况和日照情况、临床试验设计和实施规范、社会经济状况、用药的依从性）制定了一个分类系统。这个指南提出了另外一组说明药物是否容易受种族因素影响的因素（线形PK、平直的PD曲线、治疗范围宽）。它集中讨论了桥接研究，根据在另一个地区获得的临床数据包判断桥接研究在一个新地区的应用也许是至关紧要的。这些桥接研究的范围从那些针对某个十分明确的PD效应（比如ACE抑制率或短期的血压效应）在2个地区确定暴露量-效应关系的相似性的研究，到在新的地区用相关的临床终点进行的

36、对照试验，最好是剂量-效应研究。 B.提出专门说明的指南 FDA已经针对有某些内在因素和外在因素的情况下如何调整剂量和给药方案颁布了指南定稿或指南草案4。这些指南共同的主题是将暴露量和效应关联起来的资料可以在有影响PK的因素时，用来调整剂量和给药方案，这些因素包括年龄、性别（人口统计学因素），器官功能受损（内在因素），或合并用药和饮食（外在因素）等。在许多国家，可以制定这样的假设：暴露量-效应关系不受这些因素的影响，可以单用PK数据指导剂量和给药方案。在下列FDA指南中明确地表达了这个原则： 1.ICH E7, 支持特殊人群的研究：老年人 2.药物临床评价中性别差异的研究与评价 3.药品和生物制品儿科药代动力学研究的一般考虑（草案） 4.肾功能受损患者中的药代动力学：研究设计、数据分析及对给药方案和产品说明书的影响 5.肝功能不全患者中的药代动力学：研究设计、数据分析及对给药方案和产品说明书的影响（草案） 6.体内代谢/药物相互作用研究：研究设计、数据分析及对给药方案和产品说明书的建议（草案） 7.群体药代动力学