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1、第十二章 抗恶性肿瘤药,基本要求 掌握抗恶性肿瘤药的作用机制与分类。5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、长春碱、紫杉醇、L-门冬酰胺酶的药理作用、临床应用与不良反应。,了解肿瘤细胞增殖动力学，丝裂霉素C、博来霉素、顺铂和放线菌素D的临床应用。抗恶性肿瘤药物的合理用药。,第一节 概述肿瘤的化学治疗，即肿瘤的抗癌药物治疗。与手术和放射治疗的局部性治疗不同，对于播散和转移的瘤细胞亦有杀灭作用。,肿瘤的生物治疗：生物反应调节剂；单克隆抗体及其偶联物；重组的细胞因子；过继转移的免疫细胞；肿瘤疫苗；基因治疗。,生物治疗对于克服化疗药物的缺陷，提高机体免疫能力，防止和清除肿瘤细胞的侵害
2、，具有明显的积极意义。十余种恶性肿瘤已可治愈，如睾丸癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤和白血病等。,一、抗恶性肿瘤药物按作用机制分类抗恶性肿瘤药物按作用机制可分为以下几类：(图451),二、肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系(一)肿瘤细胞增殖周期 按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群：,1增殖细胞群 是指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growthfraction，GF)。,细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期，所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程
3、，即都可分成以下四期(图45-2)：,2非增殖细胞群(Co期)3无增殖能力细胞群,(二)肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 1周期特异性药物(CCSA)：s期特异性药物。M期细胞周期药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异地阻滞于G2期和M期。,2周期非特异性药物(CCNSA)：(1)烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌。(2)抗癌抗生素：如更生霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。(3)其他：如顺铂、强的松等。,(三)肿瘤细胞的抗药性肿瘤的多药抗药性(MDR)：即肿瘤细胞与某种药物接触后可对许多结构不相关、作用机制亦不同的抗癌药(大多是天然药物)产生交叉抗药性。,第二节 常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸
4、生物合成的药物又叫抗代谢物。这类药物一般为周期特异性药物。叶酸、嘧啶和嘌吟类似物主要作用于细胞周期中的S期。有些只在S期有作用，如阿糖胞苷；另一些则作用于S期和S前期如：氨甲蝶呤、巯嘌呤。,（一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤(氨甲蝶呤，MTX)作用主要作用于细胞周期S期。肿瘤细胞对MTX的抗药性严重。临床应用 用于儿童急性淋巴性白血病、绒膜癌、成骨肉瘤。不良反应 主要为骨髓和胃肠道上皮毒性。,（二)嘧啶核苷酸合成抑制剂 氟尿嘧啶(5氟尿嘧啶，5Fu)作用不典型的细胞周期特异性药。除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。临床应用 用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗。不良反应 主要为骨髓和胃
5、肠道毒性。,(三)嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤(6-巯基嘌呤，6-MP)作用有明显的s期细胞周期特异性。临床应用 主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎有一定疗效。尚可作为免疫抑制剂用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病以及器官移植。不良反应 主要毒性为骨髓抑制。,(四)核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲(羟脲)为s周期特异性药物。主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多、嗜曙红细胞过多症等。不良反应主要为骨髓抑制，其他有胃肠道反应。,(五)DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 作用和用途为s期细胞周期特异性药物。为治疗急性非淋巴细胞性白血病首选药物。亦联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤以及急性
6、淋巴细胞白血病的复发。不良反应 主要为骨髓抑制。,二、破坏DNA结构和功能的药物(一)烷化剂对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强。,氮芥 作用与应用 选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。主要用于淋巴病和霍奇金病，疗效显著。不良反应 最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。局部刺激性大，只能静注或腔内注射。,环磷酰胺 作用与作用机制 需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。本品抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，因此临床应用广泛。,
7、不良反应 骨髓抑制、膀胱炎。致癌、致畸和致突变作用。临床应用 广泛。用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病较好，亦用于妊娠绒毛膜上皮癌、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。,(二)破坏DNA的抗生素 丝裂霉素对细菌有抗菌作用；对肿瘤有广谱的抗瘤作用，是一种细胞周期非特异性的药物。主要用于治疗各种实体瘤，与氟尿嘧啶、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌。与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。主要毒性为持久的骨髓抑制。,平阳霉素(博来霉素)为细胞周期非特异性药物，对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌和恶性淋巴瘤有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可
8、使部分患者获完全缓解。对骨髓抑制很轻，与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制是其优点。有显著的皮肤毒性。肺毒性是本品的最严重的毒性。,(三)与DNA共价结合的金属化合物 顺铂(顺氯氨铂，DDP)抗癌谱较广，为细胞周期非特异性药物。主要用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效。本品与常用抗癌药物无交叉耐药性。常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害。,卡铂(碳铂)本品为第二代铂类化合物。其作用机制、适应证与顺铂相同，毒性较低的特点。肾毒性轻微且不常见，耳毒性和神经毒性罕见。与顺铂有交叉抗药性
9、。,三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物放线菌素D 作用和应用 为细胞周期非特异性药物，已知的最强的抗癌药之一。本品对霍奇金病、绒膜癌和肾母细胞瘤有较好疗效，对多种肉瘤有缓解作用。不良反应与注意事项 骨髓抑制，厌食、恶心和呕吐。,阿霉素 作用与应用 为周期非特异性药物，对s期及M期作用最强，对G1及G2期也有作用。为临床上最常用的抗肿瘤药物之一.主要用于急、慢性白血病、恶性淋巴瘤，还用于霍奇金病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。常与其他抗肿瘤药物联合应用以提高疗效。不良反应 骨髓抑制和心脏毒性。,四、干扰蛋白质合成的药物(一)阻止原料供应的药物 门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶)能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细
10、胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰其蛋白质合成，抑制细胞生长。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。用于急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病及急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤。不良反应可出现荨麻疹、过敏性休克等。,(二)干扰微管蛋白形成的药物 长春碱和长春新碱 作用 通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤s期细胞。长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性。,临床应用 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用是治疗播散性非精原细胞睾丸癌的首选。此外用于白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤也
11、有效。长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。由于长春新碱没有限制剂量的骨髓抑制作用，故广泛用于联合用药方案可使缓解期明显延长。,不良反应 长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨髓抑制。长春新碱与长春碱不同，不引起严重的骨髓抑制，这在与有骨髓抑制药物联合应用时特别有利。但神经毒性比长春碱严重，为限制剂量的主要因素。,紫杉醇(紫素)本品为从短叶紫杉或虹豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。1994年7月美国FDA批准入市。紫杉醇为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。它是一种新型的抗微管药物，具有广谐抗癌作用。本品与长春碱的作用不同，井不导致徽管去多聚化，而是与细胞中微管蛋白结合，促使细胞
12、中徽管双聚体装配成微管抑制微管去多聚化而使之稳定，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G1晚期和M期。,此外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其与7干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。现已为治疗卵巢痛和乳腺庙的一线药物，对铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。此外，紫杉醇对黑色素瘤、结肠癌和HIV引起的卡波济肉瘤亦有效。毒副反应主要为骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。,(三)干扰核糖体功能的药物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，使多聚核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。它们为周期非特异性药物。用于各型白
13、血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、肺痛、绒痛和恶性葡萄胎等。骨髓抑制明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应可有恶心、呕吐、口干、厌食等。不宜作静脉推注，滴注也须缓慢，以免引起血压下降。,五、影响激素功能的抗癌药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。因此，用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。,雄激素 对晚期乳痛、绝经期前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好。雌激素 主要用于前列腺癌，也适用于晚期乳癌有内脏或软组织转移绝经期后7年以上的妇女。孕激素 可使部分子宫内膜癌症
14、状改善，肿瘤缩小，生存期延长。亦可用于乳痛，适用于绝经期后不久的妇女，或雌激素无效的晚期乳癌而有软组织转移者或肾痛。,肾上腺皮质激素 有抑制淋巴组织的作用。对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的疗效较好，作用发生快，但不持久，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病，除减少淋巴细胞数目外，还可缓解并发的自身免疫性贫血。对其他癌瘤无治疗作用。因抑制免疫功能，有助长癌瘤扩散的可能性，仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时，可以短期少量应用以改善症状。用药时，应合用有效抗癌药与抗菌药。,他莫昔芬(三苯氧胺)能与雌二醇竞争与雌激素受体结合。用于治疗晚期播散性乳腺痛，是停经后晚期乳腺痛的首选药物。与雄激素疗效相同
15、但无后者的男性化副作用。本品对晚期卵巢癌、宫颈癌等实体瘤也有效。,第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则 充分利用抗肿瘤药物的作用机制和肿瘤细胞的增殖动力学，合理设计联合用药方案是近年来抗癌治疗中的重要进展之一，它可使肿瘤治疗中抗瘤作用增强，不良反应减少，临床症状改善，生存期延长，治愈率提高，因此，受到了临床上的普遍重视。,常用的抗癌联合化疗方案有许多，其设计的基本原则如下：1从细胞增殖动力学出发进行设计(1)用打击不同时相的几药合用，在多个环节上杀灭瘤细胞。(2)交替应用周期非特异性和周期特异性药物：对于增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物，然后再用细胞周期特异性药物杀死之。对于增长快生长
16、比率高的肿瘤，如急性自血病，则正好相反，应先用周期特异性药物先杀灭s期或M期的肿瘤细胞，然后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入周期后，可再重复上述疗程。,2从抗肿瘤药物的抗瘤机制出发进行设计 不同作用机制的抗肿瘤药合用，往往能增强疗效。例如：烷化剂环磷酰胺或卡莫司丁与阻止DNA修复的甲氨蝶呤合用，常可产生协同作用。另外，将能干扰生物大分子合成中两个相继环节的两种药物合用，常有增强抗瘤作用的效果，如先用MTX减少5、10甲烯四氢叶酸后，6h内再用5-FU阻断脱氧胸苷酸合成，有明显的协同抗瘤作用。,3从减低药物的毒性出发进行设计 骨髓抑制毒性是多数抗肿瘤药物的主要毒性，联合应用一些骨髓抑制作用小的抗瘤药，如强的松、长春新碱、博来霉素等，往往可起到提高疗效降低毒性的作用。,4从抗瘤谱出发进行设计 不同抗瘤药物有不同的抗瘤谱，经验证明胃肠道宜用氟尿嘧啶，也可用塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素。鳞癌可用博来霉素、消瘤芥、甲氨蝶吟等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。,5给药方法的设计 无论是联合用药还是单药治疗，一般应使用机体能耐受的最大剂量，特别是对那些病期较早，体质较好的肿瘤病人，尤应如此。事实证明，多数药物采用大剂量间歇用药法要比小量法连续为佳。这种方法有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生，也有利于机体正常组织的迅速恢复。,
