医学课件 药理 3药物代谢动力学.ppt

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1、第三章 药物代谢动力学(药动学),药动学(pharmacokinetics)：It is a process in which the body deals with the drugs,including absorption,distribution,biotransformation,excretion,the relationship between drug blood concentration and time.第一节 体 内 过 程 定义(definition):药物从给药部位进入机体产生药效，然后再由机体排出，历经吸收、分布、代谢及排泄四个基本过程，称为药物的体内过程。,一

2、体内过程分类 药物的体内过程包括：absorption、distribution、metabolism（biotransformation）and excretion。消除（elimination）=metabolism（transformation，biotransformation）+excretion；处置(disposition)=distribution+elimination；转运（transportation）=absorption+distribution+excretion；转化（transformation）：药物发生化学结构 和性质上的变化，称之。其产物称为 代谢物（me

3、tabolite）。,二 药物的转运和转化（一）转运方式 1 被动转运（passive transport）(1)特点：不需载体、不耗能、无饱和现象、无竞争性抑制、浓度差消失时转运保持在 动态稳定水平。(2)影响因素：药物方面（分子大小、脂溶性、极性）；转运环境方面（转运面积、血 流、pH)。（3）类型：包括简单扩散（simple diffusion）和 滤过（filtration)。,（4）pH 和 pKa 对药物转运影响分析 弱酸：pH pKa=log(A/HA)或 pH pKa=log(离子型/非离子型)弱碱：pKa pH=log(BH+/B)或 pKa pH=log(离子型/非离子型)

4、pKa(解离指数)：弱酸性或弱碱性药物解离常数的负对数值，即当药物解离50%时所在溶液的 pH 值就定为该药的 pKa。（5）结论 药物呈非离子型易转运；酸酸碱 碱，药物呈非离子型多，易转运。,药物所处的周围环境对转运的影响 弱酸性药 弱碱性药 酸性环境 解离度降低 解离度增加 易转运 难转运 碱性环境 解离度增加 解离度降低 难转运 易转运,2 主动转运（active transport)：少，eg.儿茶酚胺 重摄取，肾小管分泌系统。特点：低高、耗能、需载体、饱和限速、竞 争抑制和膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。（二）存在形式 1 游离型（free form）（1）药物发挥药理活性的形式；

5、（2）原形药物及一些药物的代谢物都有此形式；,2 结合型（binding form）：（1）此型药物不能被转运，并失去药理活性，是 药物储存的形式；（2）原形药物及一些药物的代谢物都有此形式；（3）在体内与药物或代谢物结合的物质大多数是 蛋白质（eg.血浆白蛋白、球蛋白和酸性糖 蛋白等），少数是非蛋白物质（eg.脂肪、无 机物等）；（4）结合是疏松而可逆的，使药物的 free form 和 binding form 保持动态平衡，也有个别药物的 结合是牢固而不可逆的，eg.四环素与钙（骨、新生儿牙中的）结合则终生存在。,三 药物的体内过程（一）吸收（absorption）1 absorptio

6、n：A process,in which drug enters the blood stream from the sites of administration.除静脉注射（intravenous injection,iv）和静 脉滴注（intravenous infusion）外，其它给药途径 都存在 absorption 过程。多数药物通过 passive transport 吸收。2 影响因素（1）影响被动转运的因素；（2）给药途径：A 腹腔注射（intraperitoneal injection,ip）：吸收最快；,B 吸入（inhalation）C 舌下含服（sublingual

7、）D 直肠给药（per rectum）E 肌内注射（intramuscular injection,im）F 皮下注射（subcutaneous injection,sc）G 口服（per os,po）H 经皮给药（transdermal）：吸收最慢。3 评价参数（1）首关消除（first pass elimination）：某些药 物口服后在进入体循环之前首先在胃肠道、肠粘 膜细胞和肝脏被灭活、代谢一部分，导致进入体 循环的实际药量减少的现象。,（2）生物利用度（bioavailability，F）：指血管 外给药后，药物从给药部位进入血循环的量和速度；（3）峰浓度（peak concent

8、ration,Cmax）、峰时间（peak time,Tmax）：（二）分布（distribution）1 distribution：A process,through which the drug enters various organs or tissues of body system from the blood circulation.2 药物分布的规律性：（1）再分布（redistribution）现象；（2）有明显的选择性，多数呈不均匀分布；,（3）给药一段时间后，血液 组织器官，此时 血浆中的药物浓度水平可间接反映靶器官的药 物浓度水平；靶器官的药物浓度水平决定药效 强弱。3

9、 影响体内药物分布的特殊屏障（1）血脑屏障（blood brain barrier）（2）胎盘屏障（placental barrier）（3）血眼屏障（blood eye barrier）4 评价参数：表观分布容积（Vd）,三 生物转化（biotransformarion）1 biotransformarion：A process,in which drugs undergo chemical changes in the body.2 步骤（1）一相：包括氧化（oxidation）、还原（reduction）、水 解（hydrolysis）（2）二相：结合（conjugation）3 肝药酶

10、特点：（1）专一性低；（2）活性有限；（3）个体差 异大（变异性较大）；（4）易受药物的诱导和 抑制。,4 肝药酶诱导剂和抑制剂：酶诱导剂（enzyme inducer）：能够增强酶的 活性的药物；长期用药后，可加快药物（包括自 身）的代谢和排泄速度，使药物效应减弱。酶抑制剂（enzyme inhibitor）：能够减弱酶的 活性的药物；长期用药后，可降低药物（包括 自身）的代谢和排泄速度，使药物效应增强。,四 排泄(excretion)1 excretion：A process,through which the drugs and their metabolites are excrete

11、d from the body.2 排泄的共同规律：（1）大多数属于被动转 运；（2）浓度高，具有双重效应；（3）排泄 器官功能不良时可影响排泄速率。3 排泄器官(1)肾脏：是主要的排泄器官。其排泄方式为：肾 小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。肾脏排泄药物时主要受血浆蛋白结合率和肾血 流量的影响。此外，酸化或碱化尿液可促进某些 药物的排泄。,（2）胆汁：肝肠循环（hepato-enteral circulation,enterohepatic circulation）：药物在小肠、肝、胆汁间的循环。(3)肠道：经肠道排泄的药物来源于三部分 A：po后肠道中未吸收部分；B：随胆汁排泄

12、到肠道部分；C：由肠粘膜分泌排入肠道部分。（4）乳汁：It is very important for nursing mothers when they take some drugs with weak base because the drugs are much easily excreted from milk.（5）其它：肺、汗液、唾液等。4 评价参数：血浆清除率（CL）,第二节 速 率 过 程 一 药物浓度-时间曲线（药-时曲线）1 浓度-时间曲线(concentration-time curve,C-T)2 C-T 曲线图：以药物浓度（或对数浓度）为 纵轴，以时间为横轴绘制曲线

13、图。3 曲线下面积（area under the curve,AUC)：由 坐标轴和曲线围成的面积，表示一段时间内吸收 到血中的药物相对累积量。AUC 与吸收入体循环 的药量成比例。,二 速率类型 药物消除动力学的基本公式：dC/dt=-Ke.Cn 1 一级速率或一级消除动力学（first-order elimination kinetics)：单位时间内体内药物浓度 按恒定比例（百分比）消除，也称定比消除；当体内药量低于机体转运能力时发生。在一室模型：t1/2=0.693/Ke；在二室模型：t1/2=0.693/；一级消除动力学特点:（1）log C t(半对数坐标系)，呈直线关系；（2）t

14、1/2为恒定值，与血药浓度无关；（3）药物恒比消除；,（4）一次给药后经5个t1/2,体内药物基本消除干净；（5）如间隔固定时间(恒时)、固定量(恒量)给药，经5个t1/2，可达到 Css(稳态血药浓度)；此 时，给药速度=消除速度。每隔1个t1/2 给药，Cmax是 Cmin 的 2 倍；（6）多次给药，增加剂量浓度增加，但不能缩 短到达Css的时间，也不能按比例增加药物 消除完毕的时间。2 零级速率或零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)：单位时间内体内药物按 恒定的量消除，也称恒量消除；当体内药量远 远大于机体的转运能力时发生。,t1/2=0.5

15、C0/K t1/2与浓度呈正比。特点：（1）C-t（时-量曲线）呈直线；（2）t1/2 不定，与浓度呈正比；（3）药物恒量消除，体内药量超过机体 最大消除能力；（4）AUC 与剂量不成比例，剂量增大，其面积可以超比例地增大。当药物浓度降低到 一定程度时一级动力学消除。3 米-曼氏（Michaelis-Menten）速率：极少数药 物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）在体内可表现 为混合消除动力学；即小剂量时以一级速率消除，在大剂量时以零级速率消除。,这类药物消除，通常用米-曼氏方程式来描述。当体内消除能力远远高于药物浓度时，其一级 速率消除式为：Vmax/Km=Ke 当体内药量远远高于消除能力时，其

16、零级速率 消除式为：dC/dt=-Vmax 三 药动学模型 房室模型(compartment model)在房室模型中，房室数目的确定是以药物在体 内转运速率是否一致进行划分。,一室模型(one-compartment model)：药物进 入机体后，瞬时在各部位达到平衡(血药浓度和 全身各组织器官浓度迅速达到平衡)，均匀分布 后基本以同一速率消除。二室模型(two-compartment model)：药物进 入体内后，先在血流量丰富的组织器官均匀分 布(中央室)，然后一方面快速向外周组织分布(周边室)，一方面缓慢排出体外。多数药物按 二室模型转运。其它模型：生理药代动力学模型等。,四 药动

17、学参数计算及意义（一）生物利用度(bioavailability，F)：评价吸 收的参数；公式为：F=（A/D）100%；1 绝对生物利用度 F=（血管外给等量药物 AUC/iv等量药物的AUC）100%；2 相对生物利用度 F=（等量受试药AUC/等量 标准药AUC）100%；（二）表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)：指在药物完全均匀分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的 体液总容积。是评价分布的参数。,公式为：表观分布容积=体内药物总量/血浆药 物浓度 或 Vd=F.D/C（三）半衰期(half life，t1/2)：指血

18、浆中药物浓 度下降一半所需的时间。绝大多数药物在体内属 于一级速率变化。根据一级速率公式：dC/dt=-Ke C1 或 dC/dt=-Ke C 积分得：Ct=C0 e-Ke t 取常用对数得：log Ct=log C0(Ke/2.303)t 变换得：t=log(C0/Ct).(2.303/Ke),t1/2=log2.(2.303/Ke)=0.693/Ke 在一室模型：t1/2=0.693/Ke；在二室模型：t1/2=0.693/；根据零级速率公式：dC/dt=-K C0 或 dC/dt=-K 积分得：Ct=C0 K t 当Ct=C0/2时，t1/2=0.5 C0/K t1/2与浓度呈正比。（四

19、）清除率（clearance，CL）：指机体消除器 官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位 时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。CL以单位时间的容积（ml/min 或 L/h）表示；主 要评价排泄的参数。,五 多次用药（multiple-dose）稳态浓度(steady state concentration，Css)：在多次给药过程中，血药浓度随给药次数的增加 而上升，最后达到的一个稳定值。此值实际上表 现了进入体内的药量与消除的药量达到动态平衡 时的状态。又称坪值(plateau)或靶浓度(target concentration)。1 达到 Css的时间仅决定于t1/2，与剂

20、量、给药 间隔以及给药途经无关。但剂量、给药间隔能影 响 Css的高低。剂量大，Css高，剂量小，Css低；给药次数增加能提高 Css，并使其波动减少。首次 给予负荷量，可加快达到 Css的时间。,2 当间隔1个t1/2 给药1次，经46个t1/2 后可达Css。3 当改变给药间隔，不改变每次剂量时，达到 Css 的时间不变，波动幅度及 Css改变，单位时间内 给药总量改变。4 当改变每次剂量，不改变给药间隔时，Css改变，达到Css的时间和波动幅度不变，波动范围改 变，单位时间内给药总量改变。5 如单位时间给药总量无改变，当每次剂量和给 药间隔都改变时，Css的值变化小，达到 Css的 时间

21、不变，波动幅度及范围改变。,6 如每隔1个t1/2 给药1次，为了迅速达到Css，可采用首次剂量加倍的方法。7 达到 Css后，改变滴注速度或剂量，需再经5 个t1/2才能达到新的 Css。8 恒速静脉滴注：达 Css，需经5个 t1/2，且 Css无 明显的峰、谷浓度；如要迅速达到 Css，可将 第一个 t1/2 内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注 开始时推注入静脉即可达到并维持 Css。9 po或分次注射给药时，在不影响达 Css情况 下，尽量缩短给药间隔时间，但在单位时间 内给药总量恒定，则使峰浓度(Cmax)与谷浓 度(Cmin)的差距减小。,第四节 影响药物作用的因素（自学）一 耐受性(tolerance)：指连续用药后，机体对药 物的反应性下降；增加药物剂量可保持药效 不减，这种现象称之。二 耐药性(drug resistance)：指病原体及肿瘤细胞 等对化学治疗药物敏感性降低，这种现象称 之；也称抗药性。三 依赖性(dependence)：指长期用药后，病人对 药物产生主观和客观上需要连续用药的现象。四 撤药症状(Withdrawal syndrome)：指长期用药 后突然停药出现的症状，又称停药症状。,