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1、第十六章 遗传病的治疗,遗传病治疗方法,传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗种类少；手术治疗 饮食治疗 药物治疗基因治疗：治本，根治,一、手术矫正：如：唇裂、腭裂,单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。,第一节 手术治疗,一、矫正畸形：如：唇裂、腭裂,红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。,一、手术矫正,第一节 手术治疗,二、器官和组织移植,肾移植：最成功器官移植,1954年 Murry等首次成功完成同卵双生子间的肾移植手术，并因此获得1990年诺贝尔奖，开创了器官移植的新纪元。,先天性肾病：肾移植,双侧肾肿大，
2、腹部严重水肿和腹胀,婴儿型多囊肾：肾移植,双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状，肝囊肿。,一、手术矫正,第一节 手术治疗,二、器官和组织移植,肾移植：最成功器官移植,骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者,1）收集骨髓：用细针从供体髂骨部位抽取骨髓不再采用2）采集外周血干细胞,骨髓移植：免疫缺陷患者,一、手术矫正,第一节 手术治疗,二、器官和组织移植,肾移植：最成功器官移植,骨髓移植：免疫缺陷患者,胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷）同种异体移植,羊水中甲基丙二酸含量增高：胎儿可能患甲基丙二酸症，引起新生儿发育迟缓和酸中毒出生前和出生后给母体和患儿
3、注射大量VB12。羊水中T3增高：胎儿可能患甲状腺功能低下孕妇服用甲状腺素。,原则：补其所缺，去其所余,一、出生前治疗,第二节 药物治疗,原则：补其所缺，去其所余,一、出生前治疗,第二节 药物治疗,二、症状前治疗,患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。,原则：补其所缺，去其所余,一、出生前治疗产前诊断,第二节 药物治疗,二、症状前治疗,三、现症病人治疗,三、现症病人治疗,去其所余：螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）青霉胺促排泄剂：家族性高胆固醇血症考来烯胺代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症别嘌呤醇血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病平衡清除：溶
4、酶体贮积病酶制剂,三、现症病人治疗,补其所缺激素替代治疗：X染色体畸变、糖尿病酶疗法：诱导：新生儿非溶血性高胆红素苯巴比妥 补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）维生素疗法：代谢病,现症病人药物治疗,原则：禁其所忌,第三节 饮食疗法,第四节 基因治疗,方式：体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代易于成功生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布理想方法（技术困难、伦理学）,概念：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。,一、基因治疗的策略,直接治疗基因修正(gene correction)：对突变的DN
5、A进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。基因替代（gene replacement）:定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。,间接治疗基因增强(gene augmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。基因干预（gene interference）:将特定的反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目的。,一、基因治疗的策略,已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制,条件：疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚,导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达,具
6、有安全有效的转运载体和方法,第四节 基因治疗,二、基因治疗的程序,目的基因的准备 分离和克隆正常目的基因：DNA重组、分子克隆靶细胞的选择 体内保持长寿命、具分裂能力细胞干细胞、前体细胞 原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化,二、基因治疗的程序,载体的选择理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、稳定性；制备工艺简单而安全类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、亲和力低）目的基因的转移,1.物理方法,直接注射法,目的基因的转移方法,1.物理方法,直接注射法,
7、电穿孔法,微粒子轰击法,目的基因的转移方法,1.物理方法,目的基因的转移方法,2.化学法,3.膜融合法,1.物理方法,目的基因的转移方法,2.化学法,3.膜融合法,4.受体载体转移法,5.同源重组法,将外源性目的基因定位导入受体细胞的染色体上，通过与该座位的同源序列重组交换，使外源DNA取代原位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。,1.物理方法,目的基因的转移方法,2.化学法,3.膜融合法,4.受体载体转移法,5.同源重组法,6.病毒介导转移法：目前最有效的方法,病毒介导转移法,以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。,应
8、用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互补，使其灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。,1.反义RNA表达载体,(一)反义寡核苷酸技术,2.反义RNA(或DNA)的体外显微注射3.用脂质体运送反义RNA4.其它方法：CaCl2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导,三、基因治疗的方法,单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK),（二）“自杀基因”(suicide gene)疗法：自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。自杀基因：可编码某种酶的基因,三、基因治疗的方法,（二）“自杀基因”(suicide gene)疗法：,三、基因治疗的方法,旁
9、观者效应(by-stander effect)：将一定量转染自杀基因的肿瘤细胞和未被转染的肿瘤细胞一起培养，转染自杀基因的肿瘤细胞被药物杀死时，未被转染的肿瘤细胞也会被杀死。,Suicide Gene,By-stander effect,Suicide Gene,By-stander effect,Suicide Gene,By-stander effect,Suicide Gene,By-stander effect,多抗药性(MDR)基因,（三）多抗药性基因疗法,三、基因治疗的方法,野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿
10、瘤的生长或逆转其表型，实际上是基因添加的一种方式。,（四）抑癌基因疗法,三、基因治疗的方法,腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。,1.ADA缺乏症,四、基因治疗的临床应用,（一）遗传病的基因治疗,地方伦理小组,地方生物安全小组,FDA,考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定,考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较,临床基因治疗方案,ADA缺乏症的基因治疗,1990年，Anderson小组(法国),A
11、DA缺乏症的基因治疗,Ashanti de Silva,Ashanti 是第一个接受基因治疗的ADA缺乏症患者。,在开始治疗的10个半月中，重复注射7次。,ADA缺乏症的基因治疗,1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。患者体内可检测因子的基因表达产物，浓度约为正常人的 5。,2、血友病B,四、基因治疗的临床应用,（一）遗传病的基因治疗,细胞因子用于肿瘤基因治疗,19841987年，淋巴激活的杀伤细胞(LAK)1986年，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)结合IL-21991年，肿瘤坏死因子(TNF)治疗黑色素
12、瘤,（二）肿瘤的基因治疗,四、基因治疗的临床应用,（三）病毒性疾病的基因治疗,RNAi 是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机制，可以与靶向mRNA结合，导致目的基因表达沉默。,德国柏林人Timothy Brown：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病患者。Brown感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治疗方法是给他换血，所换血液来自一位血液中T细胞的受体基因CCR5存在先天缺陷的供体。CCR5正是艾滋病病毒入侵到细胞内部的必经途径。经过一段时间治疗，Brown痊愈了。,四、基因治疗的临床应用,1999年9月，Arizona的Jesse Gelsinger因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)部分缺乏症在Pennsylvania大学接受基因治疗，4天后出现发热、凝血而死亡，成为死于基因治疗实验的第一个病人。,1.导入基因的持续表达,五、基因治疗中存在的问题及解决方法,2.导入基因的高效表达3.安全性问题 Gelsinger事件,本章节重点,药物治疗和饮食控制疗法的原则基因治疗的概念目的基因转移的方法基因治疗的应用,
