医学科研方法与思路.ppt

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1、公共卫生学院陈大义,第一节 医学科学研究及方法一、医学研究的内容任务临床医学 促进 疾病向健康转化康复医学 恢复健康应有的机能预防医学 防止健康向疾病转化基础医学 研究疾病与健康的关系,二、医学研究的意义揭示人体生理现象和病理现象的变换规律，探索防止健康向疾病转化和实现人体向健康转化。人的特性决定医学研究的复杂性和特殊性生命性、社会性生理活动、心理活动,三、研究方法根据研究手段 电生理、电镜、免疫、同位素、影像、毒理根据获取资料的方法 实验、观察、调查、资料分析根据科学思维方式不同 总结、归纳、演绎、推理,四、医学科学的发展趋势与特点（一）现代医学的发展史17世纪 意大利文艺复兴、德国宗教改革

2、 哈维关于心脏和血液运动的解剖学研究 18世纪 斯塔尔（Stahl）“精神”是一切生理、病理的起源 霍夫曼(Hoffman)“张力学”，认为生命就是运动，运动发自身体纤维的“张力”变化,19世纪上叶德国基塞（Kieser)“阴阳两极学”麦斯（Mesmer）“动物磁气说”，医生可以把磁气注入病人体内治病。19世纪下叶自然科学发展和实验仪器进步，医学步入科学发展的轨道：魏儿啸细胞病理学、巴斯德病原微生物、达尔文物种起源,2.在方法学上实验研究、临床研究、流行病学调查是现代医学的基石19世纪以前的医学基本上是经验和描述科学；现代医学特点：（1）重视科研设计；（2）应用先进科研仪器设备（3）不同学科共

3、同协作（4）充分利用科研工具统计学和流行病学（5）定性定量和功能研究成为医学研究的主体,3.研究深度上达到分子细胞水平 电子显微镜出现开始对细胞内结构的研究 DNA双螺旋结构的发现奠定了分子生物学发展的基础 4.研究的广度上展开全方位的研究 突破器官系统概念 多学科介入 新领域不断出现,（二）现代医学科学的基本特点1.指导思想上唯物主义占重要地位抛弃神秘玄学和主观臆测生命体内的生理生化过程都是由物质参与的反应，具有物质基础，符合客观规律。,五、医学科研的难度生物学变异大实验条件不易精确控制生物学因素和社会学因素共同作用涉及医德和伦理学问题,一、实验研究在严格控制实验条件下，对研究对象施加某种研

4、究因素，测定研究对象生理生化指标的变化，从而证明该施加因素是否对研究对象有某种作用。包括实验室研究、临床实验观察研究、现场实验研究,实验研究三要素：研究对象、施加因素、效应指标三者间相互关系实验研究的特点：事先设计，可以重复控制干扰因素，降低影响样本数量小结果准确可靠,二、临床研究通过临床实验、观察、病例分析，探讨疾病发生、发展规律，探索最佳诊断、治疗和预防方法。包括诊断方法研究、疗效观察研究、临床试验报告、病例分析讨论,特点：研究资料来自病人，故真实可靠个体差异和环境因素影响不易控制人的生命性限制研究人的社会性限制研究人的心理会活动、生理活动影响研究,三、调查研究对客观自然现象或状态进行考查

5、和记录。包括：流行病学调查、社会医学调查、劳动卫生调查、环境卫生调查特点：观察对象处于自然状态，结果更真实影响因素没有控制，研究样本较大,学习和掌握一般的科研程序和方法非常必要。法国伯尔纳“良好的方法能使我们更好发挥天赋的才能，而拙劣的方法则可能阻碍才能的发挥”英国培根“跛足而不迷途能胜过健步如飞但误入迷途的人”古人云“受人与鱼，只当一饭之需；授人与渔则可终生受用无穷。,一、立题提出问题，确定所研究的课题，是研究活动的第一步科学研究就是提出问题，解决问题的过程爱因斯坦“提出一个问题往往比解决一个问题更重要”“打井找水”,课题来源：工作中 文献中 灵感论证：专家、查新开题：开题报告修改：根据意见

6、修改完善填表：填写申请表申报：提交申请表立题：批准后立题，有项目编号,研究的目的意义国内外现状研究内容研究技术路线前期研究基础和具备的条件研究的关键、难点及解决办法研究人员构成和分工研究时间进度经费预算预期研究成果,二、设计制定课题实施方案、技术路线立题似制定战略目标；设计似制定战术计划建房子前设计好图纸要求：严密、合理、高效因设计不合理导致结果错误或不可信的例子 很多。例：针刺治聋哑；,设计内容：受试对象的选择、实验方法的选择和设计、实验指标的确定、实验误差和干扰因素的控制、分组和对照确定、统计处理的设计。设计要有坚实的专业知识和统计学知识,三、实践（实验、调查）将设计好的方案付诸实践，是最

7、活跃的一步是产生资料、获取第一手材料的过程，是发现问题、发现规律、产生新知识、新发明的过程要有充分的思想准备，要用五官去捕捉瞬间的机遇。例,四、整理对大量分散杂乱无序的数据按照专业要求、研究目的、统计规范进行分类、合并、梳理对整理好的资料进行统计学处理选择合理的统计方法非常重要但统计不是万能的，错误的设计、不完整的数据不能得出正确的结论。“垃圾进垃圾出”,五、分析对统计结论作出专业判断分析、综合、抽象、概括、演绎、推理等方法进行判断、推理，最后得出科学结论。,六、结论证明或驳斥提出的问题结论可能支持也可能反对我们的假设，但无论阴性还是阳性结果都有意义。只要整个科研过程正确，没有掺假就要坚持我们

8、的结论例：四色定理 人的思维的产生：大脑分泌学,科研工作的要求：严肃的态度、严格的方法、严谨的学风科研过程的要求：严密合理的设计、严格细致的操作、严谨求实的判断科研素养：专业技术知识、科研能力和经验以及“三严”的结合“先学会作人，后学习作学问”,两次若贝尔奖获得者巴丁：“一个研究能否取得成就，很重要的一点是看他选的课题”巴丁的第一个诺贝尔奖被授予1956年,与布拉顿(WalteBratin)和肖克利(William Shokey)共享,是由于他们的半导体研究和晶体管效应的发现。他的第二个诺贝尔奖在1972年获得,与库柏(Leon.Cooper)、施里弗(J.Robort Sohrieffer)

9、共享,则是由于超导性微观理论。,一、科研选题的意义1.关系到科研工作的成败课题恰当与否直接影响研究工作的进度、成效大小、经费节俭、能否完成2.关系到科研人员的成长反映研究者的专业知识的掌握、科研能力的运用、实验技能的成熟、科学思维能力的高低。形成科研人员的研究风格和研究的方向,3.关系到科学技术与社会、经济的协调发展 科学技术是第一生产力 科研要运用先进的设备仪器 科研可以带来良好的经济效益4.关系到科研管理的效能,科学研究：凡是运用科学的方法，产生新知识的、具有创造性或创新性的活动。（联合国教科文组织）二、科研课题的种类（一）根据研究目的分类1.基础研究：增加科学技术知识和发现新的探索领域而

10、不考虑任何特定的实际目的的创造性活动。,没有特定的应用目的或目标主要表现在：1.在进行研究时对其成果的实际应用前景如何并不清楚 2.虽然确知其应用前景，但并不知道达到应用目标的具体方法和技术途径,目的是认识自然现象、揭示自然规律，获取新知识、新原理、新方法如：数学、物理、化学、天文、地学、生物科学等基础学科如孟德尔研究豌豆开花。临终前绝望呼喊我的时代一定会到来20 世纪，相对论、量子力学、DNA模型的建立，形成了人类崭新的时空观、运动观和物质观，对于推动人类文明进步具有十分深远的意义。,2001-2005年，全国基础研究经费总投入465.5亿元，年均增长19.4%，2005年达到131.2亿元

11、，较2000年的46.7亿元增长了180.9%。SCI收录的我国科学论文从1997年起以年均19%的速度递增，2004年达到5.74万篇，居世界第5位（2000年位居第8位）。,。“十五”期间，通过基础理论的源头创新推动技术创新，在纳米、量子信息等方面形成了一批具有自主知识产权的成果，为未来高技术产业化发展奠定了基础通过对农业、能源、信息、资源环境、人口与健康和材料等领域关键科学问题的研究，获得了一批重要成果，在经济社会发展中的重要作用正日益显露。,2.应用研究指为了特定的实际目的或目标而发展基础研究的成果。特点：影响科学技术的范围有限 具有专门的性质，针对具体的领域、问题或情况。基础研究获取

12、的知识必须经过应用研究才能发展为实际运用的形式。激素测定的放免方法：yalow（1977年诺贝尔医学奖）,3.开发研究指运用基础研究和应用研究的知识，推广新材料、新产品、新设计或对之进行重大改进的创造性活动。特点：推广和开辟新的应用。成果形式往往是产品,正确处理三者间关系：三者相互依赖、互相影响，特别是重视基础研究例：法拉第电磁感应基础研究 40%应用研究 30%开发研究 30%,（二）根据研究方法分类1.实验研究：在严格控制的条件下，对研究对象施加一定的处理，并根据其反应与对照组比较而验证假说。动物实验研究：研究对象为动物临床实验研究：研究对象为人实验条件被人为严格控制，控制越严格效果越明显

13、。,要求：有一定的实验条件和实验手段，人为选择研究对象和效应指标,2.调查研究多属流行病学、卫生学、社会医学、管理学等方面的研究疾病的病因、分布、影响因素等先通过流行病学调查后，再在实验室确证。慢性病、地方病病因研究,资料分析型研究对已有的他人或自己资料进行收集、整理和分析，并从中发现新知识的创造性活动病例、疫情报告、人口资料、本底调查、疾病监测资料如医院保存的病历、疾控部门的调查数据、卫生监督部门的档案、保健资料,（三）根据课题来源分1.指令性课题：上级主管部门或国家根据部门或全国长期发展规划的要求，以行政命令方式下达的研究任务。虽然不在选题范围，但可以在要求范围内，开展一些相关研究,2.指

14、导性课题招标制：招标指南范围内个人或单位可以申请基金制：基金资助指南内申请实行公平竞争，人人可申请。表面上平等掩盖事实上的不平等,3.自选课题研究者自行选定的课题发挥主观能动性结合自己的兴趣爱好压力小苗圃课题,三、科研选题的原则1.需要性原则：符合国家经济建设、科学发展和社会实践需要。体现了科研工作的目的性选择意义重大、迫切需要解决的问题；选择实际工作中的问题,2.创新性原则突出“新”字，探索医学的“空白”，敢于推翻前人、权威，突破认识的“0”体现了科研工作的价值避免低水平的重复劳动，减少浪费。美国60年代由于研究项目重复而造成的浪费达10-12亿美元，占同期研究开发总费用的1/10,3.先进

15、性原则与创新性原则密切相关，凡是创新的课题必然先进。先进性表示创新的程度两者差别：创新指科学而言，先进多对技术；创新指整个世界，前人没有解决的问题，先进往往对一定地区、一定范围,4.目的性原则科研选题要有明确的研究目的，不含糊，不分散，不笼统。研究者要热爱科研，有实事求是、孜孜不倦的研究精神,5.科学性原则所选课题应符合客观实际和已有的科学理论体系了科研选题的依据。科研的定义中强调“用科学的方法”艺术活动、体育活动虽然有创新，但不是用科学方法，也没有增加新知识。所以不是科学研究,包含三方面的含义：尽可能利用前人的成果或自己研究经验，这是选题的理论基础选题要符合客观规律，反之无科学性，就不可能成

16、功选题时还要考虑设计时尽可能使用科学、合理、符合逻辑。李斯特19世纪外科手术消毒法,6.可行性原则课题研究目标、指标实现的可能性；技术路线的合理性。课题必须具备相应的客观条件、主观条件体现科研选题的条件性研究初期先预试、小试、模拟实验。,主观条件研究者的学术水平、专业结构、知识结构，科学素养、吃苦耐劳精神田源观察心脏切片客观条件：仪器设备、文献、时间、经费例：某病每年仅20病例，观察200个病人需要10年,“凡事预则立，不预则废”施工前制定好蓝图如果：立题是制定战略目标，设计就是制定战术计划设计要考虑：研究目的、研究方法、实验对象的选择、实验对象分组、观察指标、测定手段、误差控制,科研设计的核

17、心内容有三方面组成：设计的要素、设计的原则设计类型。,一、科研设计的意义实验设计的目的在于用比较经济的人力、物力和时间获得较为可靠的结果。课题确定后，如何围绕课题，设计出一系列的试验、方法，揭示事实真相，验证提出的假设。良好的设计是顺利进行实验和处理结果的先决条件、是获得预期结果的重要保证。,二、科研设计的分类科研设计包括：调查设计 实验设计 临床实验设计,三、科研设计的要求1.科学性：回答科研提出的问题2.严密性：课题设计要求周密详尽，无大的漏洞和失误，保证结果的可靠性。设计要受到研究者知识水平、经费、时间、实验条件以及不可预料的外界变化的影响，可能影响到设计的严密性。,通过文献查阅、现场调

18、查收集资料，进一步预备实验和可行性调查实验基础上，进行严密设计。3.合理：设计是否具有科学性，是否符合现有的科学知识、一般定理、公理和人们的逻辑思维方式。,4.高效性：提高工作效率，加速科研进程，缩短科研周期；或一个设计解决两个以上相关问题。5.道德性：符合社会道德规范，不损害人的身心健康,医学科研设计的三个要素：研究对象、处理因素、观察指标或效应指标如研究饮食状况与冠心病发病率的关系研究对象：一定数量的人群处理因素：饮食状况观察指标：冠心病的发病率,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,又称被试因素、研究因素，是指为观察其处理效应而

19、施加于受试对象身上的因素注意问题：把握实验研究中的主要因素区分处理因素与非处理因素处理因素应当标准化,处理因素:1.主动施加的某种外部干预(或措施)，如使用或不使用某种药物等；2.客观存在的，如观察培养基在空气中的污染程度与季节的关系，“不同季节”就是该实验的“处理因素”而“季节”这个处理不是人为实施而是客观存在的。另外如不同温度、治疗方法、用药种类、用药剂量等都称为处理因素。,处理因素(treatment factor),设计时考虑：1.研究因素的性质：生物化学和物理因素，研究对象本身所具有的某些特征，如性别、年龄、遗传、心理因素2.单因素、多因素及不同水平,单因素设计：每次临床研究只观察一

20、个研究因素的效应 优点：目的明确，易执行和控制 缺点：能说明的问题较少，效率低单因素多水平：有的临床试验研究因素虽是单一的，但可有不同水平（或称等级），即观察一种药物及其不同剂量的疗效，不同药物剂量就是不同的水平,多因素多水平：在一次实验中同时观察多种因素的效应，例如正交设计，析因设计，拉丁方设计.研究因素的强度 任何性质的因素都有一个量的问题，在临床科研中谓之因素的强度 研究因素的使用强度应适度,研究因素实施方法的标准化经过阅读文献和开展预试验，研究人员就可找出使用研究因素的最适强度，并订出常规和制度，在正式试验中要加以贯彻，不允许轻易更动 在设计中应将研究因素的使用方法规定得具体、细致，以

21、化学药物为例(时间、对象、次数、计量、观察指标、观察时间、观察方法、观察次数、观察地点）,二、受试对象(study subjects),动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养病例的选择：纳入标准、剔除标准,基本要求对拟施加的处理因素反应要敏感对拟施加的处理因素反应要稳定对拟施加的处理因素所作出的反应要尽可能近似于人经济可行、容易获得特殊要求健康合格 种属一致 品系相同 年龄、窝别、体重差别不大 性别要求雌雄各半,基本要求：乐意配合试验能遵从试验要求能对拟施加的处理因素所感知的反应情况如实表达估计施加处理因素后不会引起副作用特殊要求：诊断必须明确 不伴随妨碍试验的其他疾病病情不是特别严重

22、或有严重并发症,以人为研究对象要注意：1.规定明确的诊断标准来选择病例 应根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准 尚无公认的诊断标准,研究人员可自行拟定,包括疾病病型、分期、病情轻重和急慢性进程的判定标准以及 定标准的证明。诊断标准应尽量采用客观指标,2.要有明确的入选标准与排除标准确诊的患者也不一定满足临床科研工作的需要，应根据研究工作的目的制订选入的标准 入选标准要规定恰当，一经确定，坚决执行，不得改变除规定选入标准外，还应规定排除标准,3.确定入选对象的人数，即样本量估计样本量时要考虑下述几方面（1）该研究因素的有效率高低，有效率越高，观察人数就可少些，反之就要多些（2）科研设计

23、要求的精确度，要求的精确度越高，观察人数就要多，反之可少些,（3）显著性水平或称第一类（）错误出现的概率(拒绝实际成立的H0)。一般水平定为.或.，要求的显著性水平越高，观察人数就越多（4）第二类（）错误出现的概率（没有拒绝实际不成立的H0)。一般定为.、.或.。称把握度，即有、的把握度，若将把握度定得高些，观察人数就应多些,样本量的估计方法应根据设计方案而定，需要事先确定：（1）检验水准概率（2）检验效能1-（3）确定是单侧检验还是双侧检验（4）容许误差或差值（5）总体标准差或总体率,、1-和需要根据专业要求由确定者规定，或可根据经验或预试验用标本标准差或样本率来估计,4、研究对象的代表性和

24、均衡性5、选择研究对象时应注意的事项,指标是在研究中用来反映或说明研究目的的一种现象标志。具有能达到预期目的的性能如实反映研究设计的目的能使观察者从中获得准确的结果和科学的判断,（一）选择指标要注意：1.选用客观性较强的指标：主观指标和客观指标2.指标的关联性：所选用的指标与本次科研的目的有本质上的联系，并能确切地反映出研究因素的效应,3.指标的准确性和精确性 准确性是指研究结果与相应测定事物真实情况符合或接近的程度，即真实性 精确性是指反复测量一种相对稳定现象时，所获结果彼此接近或符合的程度，即可靠性和重复性,4.指标的灵敏性：采用灵敏性高的指标，提高指标灵敏性主要靠改进检测方法和仪器 5.

25、指标的特异性：指标应具有一定的特异性,（二）指标的分类计数(定性）指标 计量（定量）指标 半计量指标,（三）指标的数目 指标数目没有具体规定，视研究的目的而定 人体效应的表现可能是多方面的，观察的指标也可以有多种的，但最重要的是要采用能反映效应本质的指标,（四）增强主观指标客观性的方法使用等级指标时，要规定每个等级的判定标准，以便观察人员有章可循，减少主观因素的影响,（五）规定指标观察的常规具体规定观察方法、标准、时间、间隔、次数、期限以及记录方法并制定记录表格等,指标的选择取决于假设和相关的专业知识同时也要注意结合统计学的要求。获取指标的途径：广泛阅读有关文献。,86,一、对照原则1.目的：

26、自然环境、实验条件和生物的变异影响实验结果。临床上许多疾病可以缓解甚至自愈。2.定义：对照就是对研究对象不施加处理或施加处理前的状态。用于与施加处理或处理后的状态进行比较，充分暴露处理因素的效应。,对照的意义：鉴别处理因素与非处理因素的差异消除和减少实验误差要求：各组间除处理因素不同外，其他因素尽可能相同，以减少非处理因素的干扰和影响对照组与实验组的样本例数尽可能相等或相近,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,89,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况,处理组 处理+干扰结果1对照组 干扰结果2两组差 处理

27、（结果1-结果2）对照使处理组与对照组处于相等状态通过对照可以鉴别处理因素与不处理的差异。,设立对照组，实际上就是寻找一个“参照物”或“对比的基础”，因为缺乏对照的研究是没有说服力的3.对照要求对等：处理组和对照组除处理因素外，其他条件一致；同步：两组在研究时间、地点要相同专设：对照不是参照，不能借用别人的,4.对照的形式空白对照：不进行处理，其他条件与实验组相同标准对照：以标准物质或药品、标准方法为对照自身对照：对照与实验在同一受试对象身上进行。同期随机对照：同时、同地点将研究对象以随机分配方式分组。可比性强，避免选择性偏倚，结果更具说服力。,安慰剂对照：对照组接受安慰剂措施实验对照：对照组

28、不施加被试因素，但施加与研究因素有关的实验因素历史对照：以历史的研究结果作为对照,二、常见对照1.安慰剂对照：安慰剂（placebo）是一种在外形（剂型、颜色、大小、气味、味道）与实验药物完全相同，但又不具有特异有效成分的制剂。通常以淀粉、乳糖、生理盐水等制成。,安慰剂对照只适用于 1、所研究的疾病是目前尚无特殊治疗的疾病 2、有明显自愈趋势的疾病 3、自然病程复杂多样，个体差异很大或短时间不治疗对预后无明显影响者,2.标准对照（standard control）“标准”指肯定为有效的处理方法，是治疗研究中最常用的对照方法优点：既能得到肯定的结果，又符合人道主义的医德要求缺点：对一些目前无特效

29、治疗方法的疾病，则无标准对照可寻,3.实验对照（experimental control）指对照组给以除所研究的实验因素之外的其他伴随的因素以作对照例：用狗做胆总管结扎术，研究胆道梗阻后引起的胆道感染的感染来源与机理问题，对照狗就必须给予同样的手术过程，只是不做结扎胆总管这一步骤，以排除手术过程的其他因素对结果的影响,很少能用人来做研究，大多是在动物实验时采用4.相互对照（mutual control）两种处理或同一种处理两种不同剂量或不同给药途径之间的相互比较，可用以比较两种实验措施的差异因该种对照方法其用作比较的对照本身作用的效应就不能肯定，因而用其比较出来的结果，也就不能肯定,5.历史对

30、照（historical control）这是一种新的研究因素应用于一组患者，将研究结果与以前同类患者而以另一种研究因素的治疗结果比较优点：（1）所有患者均可得到新的研究因素治疗，避免了误解，也符合医德（2）省钱，省时间,缺点（1）难以判断对照的患者与实验的患者在主要临床特征和预后因素上均衡性（2）过去的文献资料或医院病历缺乏可用的资料（3）由于科学的进展，诊断手段的改进，使得一些轻型或临床上不典型患者得到早期诊断，这样两组疗效的差别并不完全反应不同研究因素的差别,6.不完善的对照：（1）缺乏对照例：应用维拉帕米治疗快速型心房颤动的临床观察。选择快速型房颤38例。男22例，女16例，年龄247

31、8岁，平均52.9岁，心室率128179次/min，房颤持续时间2d11年。疗效判断标准：显效：用药后心室率减慢30%或心室率低于100次/min；结果：至30min显效27例、有效11例，总有效率达100%。说明其控制房颤之心室率起效迅速、效果可靠。无对照、无纳入标准,（2）对照不当例 血清高敏C-反应蛋白在心血管病变中的表达特性。采用胶乳增强免疫比浊法，定量检测健康对照组340名，男191名，女149名，年龄19-72岁（50岁以上的人数只有20人）；冠脉造影患者341例，男245名，女96名，年龄29-80岁；急性心肌梗死患者86例，男70例，女16例，年龄42-89岁。心血管系统疾病大

32、都发生在年龄较大的人身上，即年龄越大心血管病患者就越多，健康人年龄分组50岁以上人数大大少于其他组,二、均衡原则除了要对比的因素不同以外，其它因素要尽可能的保持一致。每组非实验因素的影响是完全平衡的，即这些组之间的差别非其他因素不同所造成的。,试验组和对照组的最佳分配比例1:1不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。把握度 是指：如果两种疗法的疗效确有不同(总体参数不等)，对两样本作检验时得出差别有统计意义的概率,104,均衡的方法：1.交叉均衡：欲评价佳加钙治疗儿童轻度缺钙的疗效，在实验幼儿园抽取80名确诊为轻度缺钙的儿童，服用佳加钙为试验组。在该地机关幼儿园抽取80名确诊为轻度缺钙的儿童

33、，未服用佳加学生钙为对照组，观察指标是头发中钙的含量。结果试验组的儿童发钙均值明显上升，另一组发钙略有提高，但比试验组低，故认为佳加钙有补钙作用，能有效治疗儿童缺钙。,2.分层均衡例 8名受试者经4种处理，观察皮肤温度变化。实验日期 受试者 处理 1 8 A 2 8 B 3 8 C 4 8 D,实验日期 处 理 A B C D 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 4 2 2 2 2,3.配对（matching）以已知的对结果可能产生影响的非处理因素为配对条件，选择与试验背景条件相同者为对照同时进入研究，即称之为配对研究适用于病例对照设计方案，前瞻性研究中的自身前后（左右

34、）对照试验，交叉试验，也是配对的一种形式，可比性均较好,注意：凡对结果有影响的非处理因素不能漏掉，但也必须注意防止要求过严，以免因过严而给挑选对照造成困难，甚至难以找到符合条件的对照,4.随机化（randomization）随机化是指抽样调查或分组时，样本来自同一总体，按机会均等的原则而抽样或分组的方法随机化分组或抽样是保证组间均衡比较简便的方法,三、随机原则随机化是指抽样调查或分组时，样本来自同一总体，按机会均等的原则而抽样或分组的方法随机化方法：随机数字表，抽签、抛币随机抽样、随机分组,含义：使每一个研究对象都有相同机会被抽中作为研究对象；以相同的机会被分配到各实验组中。随机化抽样：增加研

35、究对象代表性随机化分组：增加可比性，排除非研究因素的影响。随机化是数据统计的前提条件,抽 样,随机化抽样,推 论,结 果,代表性？,？,总 体（目标人群）,样 本,随机化发展,英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果-尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制

36、定了一套制度.使之成为确定药物疗效的标准方法,114,抽签法摸球法随机数字法随机排列表法,随机化抽样,给每个对象编号确定一个随机数字预先确定选择方法根据随机数字进行分组,抄取随机数字表用法，从任一数字开始向任一方向欲分为几组，就除以几，根据余数分组：,118,实例2.多组样本的完全随机设计方法 将15只小白鼠随机分配到A、B、C三组。步骤：1、编号：将15只小白鼠按体重从小到大编号；2、从随机排列表中，随机指定某行，抄录0-14的随机数字，依次记录于编号下。3、按预先规定，余数0分入A组，1分入B组，2分入C组。,分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：年龄、性别、

37、学历、职业等等分层因素的数量和分级：最小化原则，不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,120,例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化,121,四、重复原则随机分组与抽样可以消除非处理因素所造成的偏差，但并不能消除机遇所造成的误差，即抽样误差为了缩小抽样误差，尽可能反映机遇变异的客观真实情况，任何研究均需要预先估计合适的样本量，达到重复性好,含义：在相同的条件下进行多次观察。足够的样本含量 样本量太少，观察数量少，将个别情况认为普遍结果，把偶然性当作必然性；样本量太多，造

38、成不必要的浪费。影响因素：第一类错误：即检验水准 检验效能（1）：两总体有差别，按现有检验水准发现这种差别的能力 总体标准差 资料的性质 研究设计类型,四、重复原则,某医师应用一种新的手术方法治疗了4例肝癌患者，病人全部痊愈，该医师由此报道新的手术方法痊愈率为100%，以前的手术方法痊愈率为0%，故得出新的手术方法优于以前的手术方法。,五、盲性原则 研究对象随机化分组可在很大程度上消除选择性偏倚，但不能避免研究对象自己的和研究人员知道研究对象的分组情况而产生的观察性（测量性）偏倚，最可靠的避免方法就是采用“盲法”单盲、双盲和三盲,医学效果评定中的困难病人的心理作用医生的偏好设盲（Blindin

39、gMasking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配，三盲指受试者、执行者、评判者不知治疗分配。,126,偏性的避免：医生的偏性病人的偏性评定者的偏性,127,医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度。,128,病人方面：心理作用，知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答；影响病情。反应评定者：影响客观评价,129,定义：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、

40、监查员、数据管理员和统计分析者等。盲法的优点对疗效和不良反应的评定更为客观(安慰剂组)，使试验更为科学。减少偏性,130,由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较，手术组可以执行，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现,131,1.双盲试验的揭盲打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别2.三盲试验的揭盲（二次揭盲）第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药和B药疗效的差

41、别第二次揭盲：打开A、B编码表信封,得知哪个是试验药，哪个是安慰剂3.特殊情况下的揭盲-紧急破盲,132,三、常用的试验设计类型,（一）完全随机设计,（二）配对设计,（三）随机区组设计,（四）交叉设计,（五）析因设计,（六）拉丁方设计,（七）正交设计,将观察单位完全随机地分配到实验组与对照组或几个对比组中去。,【例1】设有同性别的动物12头，要求用随机方法将其分为甲、乙两组。,（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。（3）归组：事先规定将较小随机数的6只动物分入甲组，其他6只动物分入乙组。,设计方法,

42、【实例】两种不同的实验处理（对照未服药、处理组服A药）对某种肿瘤的小白鼠的药理作用研究，观察指标为2周后体内存活的肿瘤细胞数。实验记录结果为：对照组：48 50 46 52 48服A药：45 51 47 48 47 50问：A药对小白鼠肿瘤治疗有无显著效应?,分析方法：两均数比较或单因素方差分析,优点：1.设计简单，易于实施。2.只分析一个因素缺点：实验效率低，要求研究对象要有较好的同质性。结果分析：计量资料：t 检验、方差分析 计数资料：卡方检验,注意：1.各组例数尽量相同2.对照组例数不能太少3.尽量扩大信息量如癌症病人手术后放疗和药物组，增加对照组4.合理设计对照组：把混杂因素找出来，使

43、对照组尽量消除混杂因素,配对实验设计的两种情况：1.同源配对：同一受试对象用两种不同的实验方法；受试对象自身实验前后的对比；方法验证。2.非同源配对：将具有相同条件的实验对象配成对子。配对条件：年龄、性别、体重、病情等,【例2】将已按近似条件配好的10对小白鼠，用随机方法分配到实验组和对照组。,方法（1）编号：对小白鼠进行对子编号，同时每个对子内的二只小白鼠也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共20个）。（3）归组（对子内两只小白鼠的随机）：事先规定每个对子内随机数字较小者分配到对照组；随机数字较大者分配到实验组。,对子编号,对子内编号,随机数,

44、随机数排序,【实例】从八窝大白鼠中分别选出同性别、体重相近的两只，喂以水解蛋白和酪蛋白的饲料，四周后测定其体重增加情况，结果如下：窝 编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 含酪蛋白组 82 66 74 78 82 76 73 90 含水解蛋白组 15 28 29 28 24 38 21 37 问：两种饲料对大白鼠体重增加量之间的差别的有无影响?,分析方法：配对两均数比较,结果分析：计量资料：配对t检验计数资料：配对卡方检验优点：均衡性好，干扰因素控制好 所需样本数量少缺点：样本损失快 人体试验研究周期长,（1）将多方面条件相近的受试对象配成一组，称作一个区组（block）（配伍组）。（2）每

45、个区组的受试对象个数 取决于 对比组组数。（3）每个区组的受试对象被随机地分配到各处理中。配对设计的扩展，故又称配伍组设计,【例3】将【例1】中的12头动物设计分为三个区组，进行四种处理的比较。,方法（1）编号：对12头动物进行区组编号，同时每个区组内的四头动物也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12个）。（3）归组（区组内四头动物的随机）：事先规定每一个区组内随机数字由小到大对应动物分别分配到甲、乙、丙、丁处理组。,区组编号,区组内编号,随机数,区组内随机数排序,分析方法：双因素（无重复）方差分析,【实例】某研究所研制了三个降血脂中药复方制剂

46、，现拟对三个复方与标准降脂药(安妥明)的疗效进行比较。取品种相同、健康的雄性家兔16只，按其体重大小分为四个配伍组，各药物组的动物均饲以同样高脂饮食，并每日分别灌以不同药物，第45天处死动物，观察其冠状动脉根部动脉粥样硬化斑块大小，资料见表2。试比较不同药物是否对动脉粥样硬化斑块形成的面积大小的有影响?,表1 用四种降脂药物时动物的冠状动脉硬化斑块面积配伍组 斑 块 面 积(cm2)药物：安妥明组 降脂甲方组 降脂乙方组 降脂丙方组 1 0.000 0.283 0.114 0.094 2 0.009 0.196 0.146 0.131 3 0.003 0.217 0.158 0.065 4 0

47、.001 0.236 0.159 0.087,结果分析：双因素方差分析优点：效率高，一次解决两个因素缺点：麻烦，易受受试对象中途退出试验的影响,每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。当实验因素有两个水平，根据专业知识，又要求两个水平要先后作用于同一个受试对象时，需要在配对设计基础上做一点改进，使实验因素的两个水平在同一对受试者中施加的顺序交叉开，故此得名。同源配对设计的扩展（特殊的自身对照）优点：（1）控制个体间的差异，（2）减少受试对象。,常用的是2X2交叉设计。将试验时间划分为前后两个阶段，同一实验对象前后分别采用不同的处理，不同组别的实验对象处理顺

48、序不同。,分析方法：三因素（无重复）方差分析,【例4】某研究者拟采用交叉设计观察A、B两种药物治疗18例禽流感患者的疗效。,方法（1）编号：将受试者分别编号为1、2、3、4、17、18号。（2）产生随机数字：由计算器（计算机）产生18个随机数。（3）归组：随机数字较小的一半患者先用A药后用B药；较大的一半患者先用B药后用A药。,编号,随机数,分组,问：两种处理之间有无显著差别?,【实例】,2,析因设计的特点,因素之间在专业上地位平等。,做实验时，每次都涉及到全部因素，即因素是同时施加的；,在每个实验条件下至少要做2次独立重复实验；,因素的交互作用比较复杂且必须考虑；,实验中涉及到2-4个实验因

49、素；,表3.2 x 2 析因设计模式,两因素两水平两因素三水平三因素多水平,分析方法：两因素（有重复）方差分析 两因素以上（较复杂）,【实例】：研究不同缝合方法及缝合后时间对家兔轴突通过率（）的影响，问两种缝合方法间有无差别？缝合后时间长短间有无差别？两者间有无交互作用？,时，拉丁方的基本结构如下。每个实验单位的观察指标记录在相应的格子内（表示一个处理，处理数）。,1）根据处理数任选一个相应阶数的标准拉丁方（处理数=阶数）2）将标准拉丁方的行和列随机重排3）将处理随机地分配给拉丁方中的字母,【实例】,分析方法：三向交叉分组（无重复）方差分析,3 因 素 3 水 平 的 全 面试验水平组合数为3

50、3=27，4 因素3水平的全面试验水平组合数为34=81，5因素3水平的全面试验水平组合数为35=243，这在科学试验中是有可能做不到的。,正交表L9(34)从27个试验点中挑选出来的9个试验点。,正交表的记号及含义,（）正交设计表,正交表性质：1.每列中不同水平数出现的次数相等；2.任意两列中同一横行的两个数字搭配均衡,、各实验因素的水平数最好相等。当q时，可选L4（23）、L8（211）、L16（215）等；当q时，可选L9（34）、L18（37）、L27（313）等；当q时，可选L16（45）、L32（49）等。当水平数不等时，则可选L8（4）、L16（24）、L18（237）等。、试验