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1、医学科研设计和统计分析,第一章 绪论,一、医学科研的特点,研究条件不易控制；实验的周期一般较长；变异程度大；涉及伦理和道德问题。,二、常见的医学科研类型,实验性研究(experiment):有干预 动物实验 临床试验(trial)社区干预试验观察性研究(survey):无干预,实验设计(experimental design),通过精心计划，包括对象的选择、处理因素的分配、指标的测量和资料的分析来保证组间对象和实验条件是均衡的，实验结果有较好的可比性，并且较好地控制误差，用较小的样本获取可靠的结论。,动物实验的作用,把动物作为实验对象，在动物身上进行实验，再根据获得的结果逐步过渡到人体上。可研
2、究一些不宜在人体上进行的研究，如致畸、致癌、致突变等。动物实验可使研究设计更严密，组间可比性更强。,动物实验的局限性,结果不能直接用于人体；动物种系间存在生物学特异性；动物实验容易出现意外死亡，需根据需要决定舍取数据。,临床试验,以人体作为研究对象（主要是病人），以临床为基础对治疗效果作为评价。临床试验应对人体没有身心损伤。除了观察短期的疗效外，还应关注远期疗效和不良反应。,进行临床试验的注意事项,设立合理的对照；评价疗效时注意避免病人和医生的主观偏见。保持基线的均衡。,社区干预试验,以社区人群作为研究对象；一般持续时间较长；目的是观察某项保护措施对抑制某种危险因素致病的效果。,三、医学科研工
3、作的基本步骤,科研选题科研设计（专业设计和统计设计）具体实施数据整理与统计分析科研结论与研究报告,四、统计设计的意义,(1)合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。(2)控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。(3)用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。,第二章 实验设计的基础知识,1935年,Fisher 系统介绍实验设计，首次提出实验设计的基本原则。The Design of Experiments.,RA Fis
4、her(18901962),R.A.Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法The Statistical Methods for Research Workers,实验设计的特点,研究者能人为设置处理因素受试对象接受何种处理因素/水平是由随机分配而定的。能使多种实验因素包括在较少次数的实验中，更有效地控制误差，达到高效的目的。,一、实验设计的基本要素处理因素(study factor,treatment)受试对象(study subject)实验效应(experimental effect),（一）处理因素（Study Factor）,研究者根据研究目的欲施加或欲观察的能作用于受试对象
5、并引起直接或间接效应的因素。处理因素可以是主动施加的某种外部干预或措施，也可以是客观存在的因素。,非处理因素,与处理因素相对应的，也能使受试对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间，会干扰实验效应，所以又称混杂因素（confounding factor）,确定处理因素应注意的问题,抓住主要因素，一次研究处理因素不宜过多，否则分组太多，每组需要的例数就要增加；控制非处理因素，使其在实验组和对照中达到均衡，消除其对处理因素的干扰作用；处理因素标准化。,研究因素：产妇状况。产妇状况 成功 失败 合计 成功率 初产 428 176 604 70.9%经产 128 39 167 76.6%P=0.145,
6、例：电针引产,例：电针引产,混杂因素：胎膜状况。胎膜状况 成功 失败 合计 成功率 已破 318 80 398 79.9%未破 238 135 373 63.8%P=0.000,例：电针引产,混杂因素在两组的分布 胎膜产妇状况 已破 未破 已破率 初产 331 273 54.80%经产 67 100 40.12%P=0.001,例：电针引产,混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜 产妇状况 例数 成功 成功率 P已破 初产 331 258 77.9%0.030 经产 67 60 90.0%未破 初产 273 170 62.3%0.332 经产 100 68 68.0%,常见的混杂因素,年龄、
7、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病工作性质、工作环境生活习惯、条件,考核某种药物/治疗方法的疗效药物与疗法属处理因素；影响疗效的一些非处理因素，如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等等；在病人分组试验中，各组病人除处理因素不同之外，各组病人非处理因素应通过随机化尽量加以控制，使之均衡一致。,对混杂因素的处理：,采用良好的设计：排除，平衡；严格的质量控制：减少干扰设计时考虑：改为修饰因素观察和记录混杂因素的强度，并考虑用统计学方法进行修饰、控制。,处理因素标准化,处理因素标准化就是保证处理因素在整个实验的过程中始终如一，保持不变,如不同批号的同种种药物手术开始
8、阶段不熟练，后期熟练,（二）受试对象,处理因素作用的客体，是根据研究目的而确定的观察目标总体。可以是人、动物，也可以是生物材料，必须保持同质性。,受试对象的基本条件,对处理因素敏感反应稳定统一标准,动物选择种系的选择（种类、品系）动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）病例选择正确诊断纳入标准排除标准,例 在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是：（1）成年人：1865岁，男女不限；（2）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；（3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；（4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；（5）病人需知情同意等。,病人的排除标准是：（1）药物或食
9、物过敏史者；（2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）精神状态不能很好合作者；（6）正在应用其它抗菌类药物者等。,（三）实验效应,处理因素作用于受试对象的反应和结果，通过观察指标来表达。选择指标的依据：客观性、特异性和敏感性。区分主要指标和次要指标。,客观性：,主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，人为影响因素较少。尽量选用客观的、定量的指标。,化验室的检查结果；物理学检查结果；病理学的诊断意见；细菌学培养结果如某药治疗慢性胃炎的疗效，
10、选用胃镜下活体组织的病理学诊断结果，作为判断治疗效果的观察指标更为客观可靠。,特异性,表示观察指标能鉴别真阴性的能力。特异性高的指标容易揭示处理因素的作用，不易受到混杂因素的干扰，可减少假阳性。当指标出现假阳性会导致受试者很大痛苦或经济损失时，或为了确诊某病，需选用特异性高的指标。,敏感性,表示该指标检出真阳性的能力。敏感性高的指标能使处理因素作用更好地显示出来，主要可减少假阴性的出现。当疾病的漏诊将导致严重后果，必须选用敏感性高的指标。,如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用临床症状，体征及血红蛋白，也可选用血清铁蛋白含量的变化作为观察指标；但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为严重的情
11、况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的症状，体征；若选用血清铁蛋白的含量作为观察指标，则可敏锐地反映处理因素的效应。,处理因素 实验研究的基本要素 受试对象 实验效应 降压药 高血压病人 血压值变化 处理因素 受试对象 实验效应,二、实验设计的基本原则,对照(control)：均衡性重复(replication)：可靠性随机化(randomization)：客观性,对照原则,对照：对受试对象不施加处理因素的状态。在确定接受处理因素的实验组时，要同时设立不加所研究处理因素的对照组。,对照的作用：(1)消除干扰因素的影响；(2)给一个被比较的标准，使处理因素和非处理因素的差异有一个科学的对比。,对照组
12、的作用,处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果 处理因素 处理效应排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。,均衡性(1)对等 除处理因素外，对照组具备与实验组对等的一切非处理因素。(2)同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。,常用的对照形式空白对照,对照组不给予任何处理的对照反映了观察对象在实验过程中的自然变化临床试验慎用,常用的对照形式安慰剂对照,对照组使用一种不
13、含活性药物成分的制剂安慰剂（placebo）防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理与双盲法同时实施注意保密和伦理道德问题,常用的对照形式标准对照,使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品和标准效应作为对照标准值必须得到本专业的认可临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗法作为对照。,常用的对照形式实验对照,对照组不施加被试因素，施加某些与被试因素有关的实验因素保持实验条件的一致性克服对照组病人的心理因素。,常用的对照形式自身对照,对照和实验因素施加在同一个受试者上避免个体差异引起的误差有短期自愈倾向和周期性发作倾向的疾病，以及实验前后某些因素发生变化，不宜使用自身对照。,重复原则,具有相
14、同处理的实验单位不止一个，即每个处理组要有一定数量的样本数。其作用为估计实验误差、提高实验结果的可靠性。,可靠性(1)整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2)用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；(3)同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。,决定样本含量需考虑的因素,设计方法：两组、多组，单因数、多因素？数据的种类：计量、等级、计数？假设检验的第I类错误的概率；假设检验的第II类错误的概率；个体的变异标准差总体均数或总体发生率；处理组之间的差别；指标间的相关程度各数例数的分
15、配：1:1、1:2、1:3研究的质量,数据的种类：计量等级计数假设检验的第I类错误的概率：小、n大；假设检验的第II类错误的概率：小、n大；个体的变异标准差：小、n小处理组之间的差别：小、n大：指标间的相关程度：相关大、n小各数例数的分配：均衡、n小,常见的样本量估计方法,样本均数与总体均数比较(或配对样本均数的比较)两组样本均数的比较多个样本均数的比较样本率与总体率的比较两组样本率的比较多个样本率的比较,样本均数与总体均数比较（或配对样本均数的比较）,两组样本均数比较,多个样本均数的比较,样本率与总体率的比较,两组样本率的比较,多个样本率的比较,随机化原则,随机化的目的是保证每个受试对象分到
16、各个处理组的机会是相同的。随机化是保证处理因素均衡一致的另一个重要手段，它使不可控制的因素在实验组和对照中的影响较为均匀，令其产生的总效应归于总的实验误差中。,客观性(1)抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；(2)分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；(3)实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会相同。,随机与随意,随机：random 机会均等，客观性随意：as will 随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。,完全随机分组方法,有相同性别，体重在一定范围内
17、的健康动物18只，试完全随机分为3组。,区组随机排列方法,将受试者入院时间作为配伍因素，即入院时间相邻的3位患者作为一个区组，试分配处理。,分段随机分组方法,例 将200名受试者随机等分为两组，以每次10人进行分段，共分20段完成分组。,规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。,中华妇产科杂志，1985；20(1)：4950。,剖腹产同时放置宫内节育器735例的
18、初步观察将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。,实例1,实例2,乳腺癌发病危险因素的研究研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。年龄 病例组人数 对照组人数20 3 630 72 8440 193 24450 228 19960 101 67 70 10 7中华流行病学杂志，1981;2(4):253,2=17.25，P=0.004,讨论1,欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药
19、作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论：该分组方法是否符合随机原则？,丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究(河南中医2004年第24卷第8期第62页),讨论2,利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗型(SR)哮喘的疗效。受试者吸入利多卡因3个月，观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况。,利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究(临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页),讨论3,通过回顾分析某院1990年1 月至1998 年3 月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为A组，1995年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600g或术前1小时后穹窿放置米索200g，然后进行人工流产吸宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。请讨论：对照组的设置是否合适？,单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析(中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页),
