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1、从三重奏到恶兆八重奏:新的2型糖尿病治疗模式,三 重 奏,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,2型糖尿病自然病程,肥胖-糖尿病低 INS,DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990,NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素,2型糖尿病细胞功能衰竭的自然病程,-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重,圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究,受试者 例数 NGT 318 IGT 259 T2DM 201,受试者分为:非肥胖 if BMI 30 kg
2、/m2,Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia 47:31-39,2004;JCEM 90:493-500,2005,Diabetes 55:1430-35,2006,研究方法:OGTT 和胰岛素钳夹,VAGES study:Veterans Administration Genetic Epidemiology Study,血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）,葡萄糖 AUC(mmol/L120 min),胰岛素 AUC(pmol/L120 min),OGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITION I
3、ndex 处置指数),INS/GLU IR,非肥胖,2-小时血糖(mg/dl),2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性,Ln I/G IR(ml/min kgFFM),Ln 2h-血浆葡萄糖(mg/dl),r=0.91p 0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%,糖尿病周围神经病变(%):,在IGT人群发病率 5-10%,DPP Group,Diab Med 24:137-144,2007Diabetes Care 24:1148-53,2001;31:464-469,2008,IGT 人群微血管并发症发病率,糖尿病视网
4、膜病变(%):,小结,具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗细胞功能丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率 10%,IGT个体:,2型糖尿病细胞衰竭的预防,必须早期干预(IGT/IFG),应该针对已知的促进细胞衰竭 的病理机制进行干预,2型糖尿病的发病机制,高血糖,葡萄糖摄取减少,肝糖生成增加,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系,DeFronzo et al,Metabolism 38:387-395,1989,对照,胰岛素抵抗,空腹状态,胰岛素刺激状态,2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,DeFronzo et al,JCI 6
5、3:939-46,1979;JCI 76:149-55,1985,高血糖,协调的四重奏,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,不协调的四重奏,胰岛素分泌减少,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案,胰岛素分泌受损,高血糖,噻唑酮类,GLP-1 类似物,脂解作用增强,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,平均 HBA1c(%),时间(年数),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998,UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA
6、1c的影响,Median HBA1c(%),Time(years),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响,UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998,UKPDS:HbA1C降低1%时糖尿病相关并发症危险的降低情况,Stratten,BMJ 321:405,2000,微血管并发症,心梗,中风,-37%*,-14%*,-12%*,-40,-30,-20,-10,0,危险降低(%),UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症的影响,危险降低(%),微血管并发症,心梗,中风,死亡,29%,39%,41%,42%,
7、心血管危险因素,心血管危险因素 二甲双胍高血糖高甘油三酯血症高胆固醇血症肥胖高胰岛素血症胰岛素抵抗1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）内皮功能异常,二甲双胍的作用机制:临床观察,150,100,50,0,40,20,0,*p0.01,*p0.01,二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响,葡萄糖代谢(mg/m2 per min),血浆胰岛素(I)浓度(m U/ml),M/I 比率,之前,之后,之前,之后,之前,之后,7.5,5.0,2.5,0,肝脏葡萄糖输出(HGP),二甲双胍治疗前,二甲双胍治疗后,2型糖尿病,正常对照,HGP(mmol/kgmin),糖原分解,糖原合成,15,10,5,0,
8、P0.01,二甲双胍,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化&激活,血浆葡萄糖&甘油三脂,乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性,类固醇调控单元结合蛋白-1(SREBP-1)表达,肝脏基因表达,葡萄糖转运,Kahn et al,NEJM 355:2427-43,2006,ADOPT:HBA1c随治疗时间的变化,HBA1c(%),年数,6.4,6.8,7.2,7.6,8.0,p0.001,-2,-1,0,1,HbA1c 的改变(%),时间(年数),0,1,2,3,4,5,6,10,Hanefeld(n=250),Charbonnel(n=313),Chicago(n=230),ADOPT(n=1,441)
9、,UKPDS(n=1,573),格列齐特,PERISCOPE(n=181),磺脲类,格列美脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,格列苯脲,磺脲类,磺脲类,Alvarsson(n=39),Alvarsson(n=48),RECORD(n=272),Tan(n=297),格列齐特,磺脲类控制血糖的持续性,-2,-1,0,1,HbA1c 的改变(%),时间(年数),0,1,2,3,4,5,6,PIO,PIO吡格列酮,Rosiglitazone 罗格列酮,噻唑酮类控制血糖的持续性,Hanefeld(n=250),Charbonnel(n=317),Chicago(n=232),ADOPT(n=1,456)
10、,PIO,PERISCOPE(n=178),PIO,RECORD(n=301),ROSENSTOCK(n=115),ROSI,Tan(n=249),PIO,PROACTIVE 研究,在高危的2型糖尿病人群:,观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率,19 欧洲国家,5238 例2型糖尿病,PROACTIVE:构成主要复合终点的主要事件发生次数,任何终点514572死亡110122非致死性心梗(除外无症状性)8595无症状性心梗2023中风7696截肢915急性冠脉综合征4263冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗101101下肢血运重建7157,吡格列酮n=2605,安慰剂n=2633,
11、Plc,PIO,358,301,14.4%,12.3%,危险比,P 值,安慰剂 vs比格列酮,0.84,0.027,安慰剂,吡格列酮,PROACTIVE(n=5238)死亡,心梗,或中风的时间变化,LANCET 366:1279-89,2005,Kaplan-Meier 事件率,0.15,0.10,0.05,0,0,12,24,36,时间(月),#事件数,3 年估计值,吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局(除外PROactive研究),Kaplan-Meier 死亡,心梗,中风事件估计率,0,0.02,0.04,0.06,40,80,120,160,Comp5203 2978 1297 488
12、 34 Pio5949 2859 1247 459 40,对照药物,吡格列酮,0,事件概率,时间(周),FDA 和药物评价和与研究中心;July 30,2007,危险比=0.75,吡格列酮(治疗1.5 年)抑制2型糖尿病 颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠状动脉粥样硬化进展,Nissen et al,JAMA 299:1567-73,2008,Mazzone et al,JAMA,296:2572-81,2006,TRIPOD(52%),ACT NOW(81%),DREAM(62%),TZDs 预防 IGT进展为2型糖尿病,PIPOD(62%),筛查人群总数(n=1850),安慰剂(n=299)
13、,IGT*(n=602),吡格列酮(n=302),*采用单次 OGTT(2-小时血糖=140-199 mg/dl)进行诊断,累积危险比,#at risk 安慰剂 299 吡格列酮 303,时间:月,HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p0.00001,进展为糖尿病的时间,10,20,40,50,安慰剂,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215220,30,6.8%每年,1.5%每年,0,需要治疗的例数,预防1例IGT个体进展为2型糖尿病,需要治疗 23例IGT个体1年,艾塞那肽(BYETTA),艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程,时间按(周数),D HbA1c
14、(%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰剂-对照试验,Data on file,Amylin Pharm,DeFronzo et al,Diabetes Care28:1092-1100,2005,艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响,可 评 价 的 餐 耐 量 队 列,基线体重,220 lbs,215 lbs,220 lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰剂 BID(N=128)艾塞那肽5 mcg BID(N=128)艾塞那肽10 mcg BID(N=137),开放标签
15、延长期,安慰剂-对照试验,时间(周),D 体重(lbs),艾塞那肽对体重的影响,D 甘油三酯(mg/dL),D HDL-C(mg/dL),治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变化,下降体重四等分级,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降体重四等分级,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀对HbA1c的影响：与基线相比的变化(HbA1c 8.0%),Diabetes Care 29:2638,2006;Clin Ther 28:1556,2006;Diabetolgia
16、 49:2564,2006,-1.0,-0.5,0,无药物治疗,二甲双胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,肝糖生成增加,脂解作用增强,葡萄糖摄取减少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低,Toft-Nielsen M et al,JCEM 86:3717-23,2001,20,15,10,5,0,时间(分钟),GLP-1(pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,进餐,P0.01,2型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反应,高血糖,尖锐参差的六重奏,葡萄糖摄取减
17、少,脂解作用增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素分泌增加,肝糖生成增加,2型糖尿病基础胰高血糖素水平对维持基础肝糖生成的作用,Baron et al,Diabetes 36:274-283,1987,血浆胰高血糖素(pg/ml),基础 HGP(mg/m2min),0,40,80,120,160,基础,基础,肝糖生成增加,葡萄糖摄取减少,脂解作用增强,肠促胰岛素作用减弱,胰岛素分泌减少,胰岛 a 细胞,胰高血糖素分泌增加,隔裂的七重奏,葡萄糖重吸收增加,SGLT1,SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白-2),肾脏对葡萄糖的处理,(180 L/天)(900 mg/L)=
18、162 g/天,10%,90%,葡萄糖,无葡萄糖,S1,S3,人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2)mRNA和蛋白水平增加,Rahmoune et al,Diabetes 54:3427-34,2005,AMG=甲基-D-U14C-吡喃葡萄糖苷；CPM=counts per minute(每分钟計數),RAD 11-30-04,129957-12/04,根皮苷对空腹和进食后血浆葡萄糖的影响,空腹葡萄糖(mg/dl),进食后葡萄糖(mg/dl),*,*,*,*,RAD 11-30-04,129957-12/04,糖尿病大鼠根皮苷治疗后胰岛素介导的葡萄糖摄取,Rd(mg/kg
19、min),Rd(mg/kgmin),第 1阶段,第 2阶段,*,*,*,*,达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c:一项剂量范围试验,受试者 389 例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者 HbA1c 7.0%,研究设计 12 周 双盲 安慰剂对照,观察指标,(i)达格列净:2.5,5,10,and 50 mg/day(ii)二甲双胍 XR:1500 mg/day(iii)安慰剂,空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1c,List J et al,ADA,San Francisco June 2008,达格列净对HbA1c 的影响,HbA1c的下降幅度(%),达格列净:
20、尿糖和代谢影响,尿糖=52-85 g/天降低空腹血糖=16-30 mg/dl降低餐后血糖=23-29 mg/dl降低体重=2.2-3.2 kg(2.5%-3.4%)增加尿量=107-470 ml/天,恶兆的八重奏,2型糖尿病的治疗,(1)将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷(2)应该基于已知的病因性异常，而不是简单的基于降低HBA1c(3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗,ADA 治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,ADA 治疗模式,生活方式干预+二甲双胍,等级 1,等级 2,基于病理生理机制的(DEFRONZO)治疗模式,生活方式干预+三联药物治疗:二甲双胍+噻唑酮+艾塞那肽,两种治疗模式的比较,ADA 基于病理生理机制疗效持续性 NoYes细胞保护 NoYes低血糖 Yes No体重增加 YesNo,起始治疗方案应该有使HbA1c到6.0%目标的可能,起始 HbA1c 6.0%(IGT)7.0%(T2DM)7.5%,治疗方案吡格列酮二甲双胍+吡格列酮二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽,
