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1、抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Berg
2、ers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990,肿瘤,血管,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1.Jain,et al.Nat Med 2001;2.Carmeliet,et al.Nat Rev Drug Discov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织,A 正常血管,B 异常血管,血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,1.Ferrara.E
3、ndocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Margoli
4、n.Curr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002，1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.Kaya,et al.Respir Med 2004;6.Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.OByrne,et al.Br J Cancer 2000;8.Yuan,et al.Int J Cancer(Pred
5、 Oncol)2000;9.Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性1
6、1,12,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer R
7、es 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,
8、et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,改善现存血管系统的抗通
9、透性1113,现有肿瘤血管系统的退化,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化12,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Hu,et al.Am J Pathol 2002,11,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,临床前证据 1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1,抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009,Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Clin Cancer Res 2009;15:
10、667482,Figure 1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统,临床前证据 2:降低MVD1,在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p0.05)，血管迅速退化,1.Yuan,et al.PNAS USA 1996,对照,抗VEGF治疗,治疗前,3天,7天,*临床前
11、疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度,Figure reprinted from Yuan F,et al.PNAS USA 1996;93(25):1476570.Copyright 2009 National Academy of Sciences,USA,I期临床研究证据:减少肿瘤血流与体积1,1.Willett,et al.Nat Med 2004,6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少4044%，肿瘤血管体积
12、减少1639%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小30%,实线表示显著减少(p0.05)Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Willett,et al.Nat Med;10(2):1457,copyright 2004,抑制新生血管,贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008，3Blazer,et al.JCO 2008;4.B
13、aluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.Wild,et al.Int J Cancer 2004;7.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,应用VEGF 抑制剂（1天）,应用VEGF抑制剂（2天）,应用VEGF抑制剂（7天）,基 线,持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管,改善现存血管系统的通透性,降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,1.Willett,et al.Nat Med 200
14、4;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;3.Tobelem.Targ Oncol 2007;4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 2010,有效药物到达肿瘤组织,临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%,1.Prager,et al.Mol Oncol 2010,暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降,*p0.05,存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF
15、时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild
16、,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol
17、1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13,一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16,1.Ma
18、buchi,et al.Clin Cancer Res 2008;2.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010;3.Grothey,et al.JCO 2008;4.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;5.Mancuso,et al.J Clin Invest 2006;6.Vosseler,et al.Cancer Res 2005,贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制,VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15,肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7,VEGF,VEGFb
19、FGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,VEGF持续表达3,1.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles 9.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，很少出现
20、获得性耐药1,1。Robert S Kerbel,carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000；2.Luis A.Diaz Jr，Nature 11219，3.Sandra Misale,Nature 11156；4 Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004,作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遗传学稳定8、9,其他,血管内皮细胞,VEGF,贝伐
21、珠单抗,作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5,临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1,与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长,26,1.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and B,小鼠人结肠癌移植瘤模型1,临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2,NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐
22、珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2,1.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);2.Saltz,et al.JCO 2008,随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.,CAIRO-3研究1,观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3,在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位O
23、S更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.001）1,1.Grothey,et al.JCO 2008;2.Grothey,et al.ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J,et al.Lancet Oncol 2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认,TLM研究3,贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证,1,Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler,et al
24、.NEJM 2006 4.Reck,et al.JCO 2009;5.Gray,et al.JCO 2009;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO 2008,9.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;10.Burger et al ASCO 2010:11.Perren et al.,ESMO 201012.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.13.Published online November 16,201214.Lopez-Chav
25、ez,et al.J Thorac Oncol 2012;15.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer 2011;16.www.clinicaltrials.govNCT01250379;17.www.clinicaltrials.govNCT01706120;18.Burger,et al.NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7 月 HR=0.66p0.001,NO 16966PFS:HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 月HR=0
26、.48p0.0001,AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS:HR=0.67p=0.0002,CALGB 902068PFS:HR=0.71p0.0001,BRAIN96 月 PFS:50%vs.15%in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810PFS:+6.2 月HR=0.64p0.0001,ICON-711PFS:HR=0.79p=0.001,OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001,TANIA16:主要研究终点：PFS,AVALL15主要研究终点：O
27、S,MITO-1617主要研究终点：PFS,MO28347主要研究终点：OS,TML(ML18147)13PFS:5.7 vs 4.1月OS：11.2 vs 9.8 月HR=0.81 P=0.0062,跨线研究,持续治疗,GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08),CAIRO-312月HR=0.77;P=0.007OS:21.7 vs 18.2月HR=0.80;P=0.035,ECOG：459914PFS:10.3 vs 6.5月HR:0.64,p0.001OS:20.9 vs 10.2月 HR：0.75，p=0.0
28、3,总结,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Kim,et al.Nature 1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles 29.Saltz,et al.JCO 2008,血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25,贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214,贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用,
