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1、第十一讲免疫耐受与免疫调节,第一节 免疫耐受(immune tolerance),一 免疫耐受的概述二 免疫耐受形成和维持的因素三 免疫耐受的机制四 免疫耐受与临床医学,一、免疫耐受概述,免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性先天免疫耐受和后天免疫耐受,1945年，Owen,免疫耐受的研究简史,先天免疫耐受,Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年),免疫原,耐受原,免疫原,耐受原,免疫反应,+,4-6周,4-6周,7-14天,7-14天
2、,免疫正应答,免疫负应答,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受抗原刺激 需要 需要潜伏期 有 有抗原特异性+免疫记忆+免疫反应 强 无或弱效 应 排斥异己 保护自身,二 免疫耐受形成和维持的因素一、抗原方面,1.抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体（不易被吞噬提呈激活APC，不能激活淋巴细胞）免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）,T细胞耐受和B细胞耐受,3.抗原免疫途径静脉注射
3、/口服腹腔注射皮下/肌内注射4.其他因素抗原的持续存在用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答，单独抗原刺激易导致免疫耐受。,二、机体方面,*免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期 新生期 成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,*中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢免疫器官接触自身抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,三 免疫耐受的机制,一、T细胞免疫耐受,（一）中 枢 耐 受,（二）外 周 耐 受,（一
4、）T细胞中枢耐受,（二）T细胞外周免疫耐受机制,*克隆清除*克隆无能*免疫忽视*调节性T细胞的作用,1、克隆清除 Clonal deletion:Activation-induced cell death(AICD),2、克隆无能 clonal anergy,3、免疫忽视(Immunological ignorance),自身反应性T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低,或这类自身抗原位于免疫隔离部位或浓度很低,经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。,4、调节性T 细胞的作用,细胞
5、因子在抑制细胞免疫应答中的作用,二、B细胞免疫耐受,（一）中 枢 耐 受,（二）外 周 耐 受,（一）中枢免疫耐受,1、克隆清除机制（阴性选择）自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。,2、B细胞克隆无能,骨髓中未成熟细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”细胞，不表达SmIgM，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号传导障碍，也不能诱导B细胞激活。,（二）外周免疫耐受,1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、AICD致B细胞凋亡4、成熟B细胞处于无能状态,
6、1、未进入淋巴滤泡而凋亡,Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。,2、缺少刺激信号而凋亡,无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、4）或CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。,3、AICD致B细胞凋亡,活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号.,4、成熟B细胞处于无能状态,成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导
7、致SmIgM表达的下调，成为“无能”B细胞。“无能”B细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。,*诱导口服耐受：调节性T细胞产生*阻断免疫应答诱导免疫耐受：双信号阻断，抗细胞因子抗体*移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受,四 免疫耐受与临床医学(一)建立免疫耐受：超敏反应性疾病，自身免疫病，移植排斥反应,*诱导调节性T细胞*耐受性DC：MHC II类分子和协同刺激分子表达缺陷*基因改造,*主动免疫激发和增强免疫应答*细胞因子的合理使用,(二)打破免疫耐受：感染性疾病和肿瘤,第二节 免 疫 调 节（immune regulation）,免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫
8、生物学过程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导致超敏反应、自身免疫病、肿瘤等疾病。,分子水平：抗原、抗体、IC激活或抑 制性受体细胞水平：APC细胞、T/B细胞、NK细胞独特型网络：独特型和抗独特型整体水平：神经-内分泌-免疫系统群体水平：TCR/BCR多样性、MHC多态性,不同水平的免疫调节,抗原的分解、中和及清除，引起抗原浓度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度逐渐下降。抗原特性决定的免疫调节:抗原竞争：结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。竞争APC,一、抗原的调节作用,一 分子水平的免疫调节,二、抗 体 的 调 节 作 用,负调：抑制免疫应答，其机制
9、：抗体增加，清除抗原加速，抗原浓度降低抗原的封闭：抗体与BCR竞争抗原表位抗独特型抗体的产生：BCR-Ab-FcRIIb，受体交联,抗体封闭抗原的作用,可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答,抗原封闭 受体交联,独特型（idiotype,Id）为BCR、TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性的决定基，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）,抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype,AId)。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区
10、骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区型和针对CDR的型。,独特型和抗独特型抗体(抗体模型),抗原内影像(internal image),Ab2b因其抗原结合部位与抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab结合，故又称为抗原内影像.,Ab2b,*抗BCR独特型抗体 介导BCR与B细胞FcR交联 产生抑制性信号 抑制B细胞分化和抗体分泌,独特型和抗独特型网络,免疫应答逐渐减弱,独特型与抗独特型的免疫调节,正调:内影像组的独特型可模拟抗原,增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。负调：独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和
11、维持。,抗独特型抗体：BCR-Ab-FcRIIb,三、抗原抗体复合物的调节作用,在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过活化补体形成C3d而增强免疫应答；在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的主要抗体为IgG,且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。,正调节 作 用,IC C3d,Ag,B细胞辅助受体,负 调 节 作 用：受体交联,正、负 调 节 作 用,四、激活性受体和抑制性受体,某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased activation mot
12、if，ITAM）,能启动免疫细胞的活化。抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM）,能抑制免疫细胞的活化。,免疫细胞的激活性和抑制性受体,1.正调节：抗原提呈：MHC提供共刺激分子分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化2.负调节：抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受,一、APC细胞的免疫调节作用,二细胞水平的调节作用,T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因
13、子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。,二、T细胞的免疫调节作用,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答.,Th1与Th2细胞的相互抑制作用,三、B细胞的免疫调节作用（1）正调节：抗原提呈分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育分泌抗体:促进调理（2）负调节：分泌IgG,形成IC:BCR与FcgRII交联,四、NK细胞的调节作用（1）正调节：可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能；（2）负调节：可显著抑制B细胞分化及产生抗体；某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。,三 系统间及遗传的调节,1.神经、内
14、分泌系统对免疫系统的调节：2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响：,一神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节,1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体肾上腺皮质激素可抑制免疫应答生长激素、甲状腺素可增强免疫应答,2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响：免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-a促进星形胶质细胞表达脑啡肽；淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,二、遗传对免疫应答的调节,1.抗原受体库多样性与免疫调节 BCR、TCR的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。2.MHC多态性的免疫调控作用 MHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。,下一讲,超敏反应,
