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1、新生儿机械通气与肺、脑发育及损害的随访及预防策略,复旦大学儿科医院孙波2011新生儿随访学习班,新生儿呼吸衰竭NRF临床转归,占NICU收治危重病 13%-20%病死率motality 32%-25%23 NICU(Pediatrics 2008;121:e1115)全国55 NICU(Pediatrics 2011 待发表)全国14 NICU(Neonatology 2011;100:)河北50%CPAP vs.CMV(trigger)IVH/ICH?PVL/WMD?CP?BPD/CLD?Follow up?,Background,比较2004-2010年NRF多中心研究,比较2004-20
2、10年NRF多中心研究,RDSNation-wideHebeiNation-wide%200420072008,n(%of HRF)602(35)881(47)3010(43.9)Survival66.267.376.2Surfactant 3658.354.8Survival78.873.779.9Non-surf6441.745.2Survival63.558.671.8Delta-survival15.315.18.1,RDS1500gNationHebeiNation-wide%200420072008,n 242331816Survival54.545.356.9 Surfactan
3、t 43.443.264.2 Survival67.654.559.8 Non-surf56.656.835.8 Survival44.542.752.2 Delta-survival13.111.87.6,NICU distribution in NRF study,Mid-westernn=8,South-easternn=15,河北省,China GDP and population(2007),GDP(USD),Population(106),ShanghaiBeijingTianjinZhejiangJiangsuGuangdongShandongNeimengLiaoningFuj
4、ianHebeiHeilongjiangJilinXinjiangShanxiHenanHubeiChongqingHainanHunanShanxiQinghaiNingxiaJiangxiSichuanXizangGuangxiAnhuiGansuYunnanGuizhou,With GDP at mid level Population:650 million(50%),Population,GDP(1 USD=7.5 CNY),Participation centers in Hebei central cities,Zhangjiakou,Chengde,Qinhuangdao,Ta
5、ngshan,Baoding,Langfang,Shijiazhuang,Cangzhou,Hengshui,Xingtai,Handan,Beijing,Tianjin,Coordination Center,Participating center,Non-participating center,n=13,GA and BW distribution of NRF,GA 35.04.0 wk,BW 2267804 g,Preterm62.5%,100,NCPAP and CMV,20,60,40,80,%,Hebei GDP and population(2007),Hebei vs.n
6、ation-wide study,Hebei vs.nation-wide study,Hebei vs.nation-wide study,Complications,新生儿机械通气诱发肺损伤,RDS(ELBW,VLBW,later preterm,term)Oxygen,ventilator/CPAP dependentBronchopulmonary dysplasia(BPD)Chronic lung disease(CLD)of prematurityHypoxmia-hypercapniaHypoxia-reoxygenationIschemia-reperfusion,Lung
7、mechanics:Mode,VT,MAP,PIP,PEEP,f,FiO2,SpO2(timing)Bloodgas values:pH,PaO2,PaCO2;TcPCO2,TcPO2,etPCO2Life signs:HR,BP,RR,ToCChest X-rayCranial US,CT,MRI,Acute and chronic lung injury,Baurotrauma-Volotrauma(restricted VT)Biotrauma-SIRS(CPAP,steroids)Atelectrauma-Derecruitment(Surfactant,PEEP)Ventilator
8、-associated pneumonia(VAP,steroids)Acute lung injury(ALI)Acute respiratory distress syndrome ARDS)Acute and chronic brain injury(?),新生儿机械通气诱发脑损伤,早产新生儿产道损伤机械通气诱发全身炎症致脑损伤全身性低血压导致脑低灌流性损伤过度通气导致脑低灌流性损伤高碳酸血症导致脑高渗出性水肿损伤医源性刺激(声音,光,搬动)化学性(高胆红素)、生物性(感染)脑损伤,Goulden First Hour of Postnatal Life,Delivery modeDel
9、ivery resuscitationRoom air or oxygenDelivery room surfactant(INSURE)Delivery room CPAP(or ET)Lower SpO2 in oxygen therapyTransfer(or not transfer),机械通气导致早产新生儿肺脑损害,治疗相关因素 间歇气道正压通气反生理性 胸腔间歇充气对脑血流的影响 低或高心输出量(CO)对于脑血供(外周压力感受器，血管张力的神经体液调节)高浓度氧的影响(气道肺高氧vs.全身低氧)高碳酸血症，脑血管张力、血流、通透性临床病理生理因素 低氧对脑细胞的损害，代谢障碍 炎症
10、、氧自由基对细胞过氧化损害 感染(宫内、出生后),出生前肺炎症损伤可以使其易感于容量伤和氧自由基损伤肺损伤启动肺外脏器损伤-肺生物性损伤 Biotrauma任何时候高浓度氧均是有害的 Hyperoxic injury呼吸机诱发肺损伤系由于局部肺单位容量过大，而非压力过大，新生儿胸腔易变形，因此肺容易过度膨胀 Volotrauma,新生儿肺保护性通气策略,肺保护性通气策略,5.ARDS-like lung,可扩张肺泡数量1/3,正常潮气量通气可造成该局部肺泡过度扩张和损伤6.肺闭陷伤，缺乏surfactant或 inactivation导致肺泡趋于关闭状态7.容许性高碳酸血症,限制潮气量和分钟通
11、气量以上机制没有在新生儿得到验证,Lung and brain damage in preterm newbornsAre they related?How?Why?,Dammann O et al Biology of the Neonate 2004;85:305White matter damage:unifocal,multifocal:hyper-,echodense;hypo-,echolucentDiffusive:ventriculomegalyCerebral palsy:bilateral spastic in preterm infants,BPD=WMD脑白质损害,BP
12、D,White matter damage,Cerebral palsy,X,Asphyxia,Ventilation,WMD,ICH/IVH,Prevalence of BPD(%)(%)CorioamnionitisVentilationSepsis,6+-+8-+22+-24-33-+46-+-49+69+-,Van Marter J Pediatr 2002;140:171,风险因素低碳酸 高氧 延长通 病例/OR呼吸机血症 血症 气时间 总数%(95%CI)00 0 0 6/257 2.3 1+0 0 0 14/228 6.1 2.7(1.0,8.1)机械通气加一个风险因素 11/1
13、03 10.7 5.0(1.6,15.7)+0 0 3/33 9.1 4.2(0.8,20.3)+0+0 1/22 4.5 2.0(0,17.6)+0 0+7/48 14.6 7.1(2.0,25.5)机械通气加二个风险因素19/55 34.5 22.1(7.7,67)+0 7/22 31.8 19.5(5.1,77)+0+4/11 36.4 23.9(3.9,127)+0+8/22 36.4 23.9(6.4,93)机械通气加三个风险因素 8/14 57.1 55.8(12.5,270),因呼吸机治疗导致脑瘫易感性(Prevalence)和风险因素比(Odds ratio),Van Mart
14、er Pediatrics 2000;115:1194-1201,Genetics,Mattia FR Pediatrics 1998;102:35,Mattia FR Pediatrics 1998;102:35,Cytokine Ventilator InducedLung Injury,肺保护性通气策略主要进展,通气模式:潮气量,PEEP,触发同步肺保护:Surf,CPAP,PSV,HFOV脑保护:CPAP,PaCO2,GC(-)肺动脉高压:NO,潮气量,5-6 mL/kg 8-10 mL/kg:管道压缩性,插管漏气 3-4 mL/kg:解剖死腔VD 2 mL/kg 分钟通气量=VT x
15、 f分钟肺泡通气量=(VT-VD)x f,潮气量,肺泡发育不成熟:在正常潮气量通气时,局部肺泡可能过度充气 10 mL/kg,或者为正常的3-4倍 正常成熟度的肺泡经正常潮气量机械通气,导致呼吸机诱发肺损伤(VILI),合并细菌性炎症-呼吸机相关性肺炎(VAP,VALI),PEEP,CMV时不适合用10 cmH2O的PEEP HFOV时可以用 10 cmH2O的MAP/PEEP CMV时高PEEP可以克服肺泡表面张力和肺血管阻力,以获得高FRC和肺顺应性Cdyn 高PEEP导致心输出量下降,上机模式触发同步,A/C(PCV,VCV)Yes SIMV(PCV/VCV)+PSVYes PSV/VS
16、VYes CPAP CPAP-CMV-HFOV PIP0-85-3520 cmH2O,撤机模式触发同步,SIMV+PSVYes PSV+CPAPYes PSV/VSVYes CPAP PCV/VCVYes 其它:GC:Dex 0.05-0.1 mg/kg/d x3 dNO(1-5 ppm),触发同步,目前多数儿科或婴儿适用呼吸机均有压力和流量触发的同步通气功能。选择压力或流量触发则根据当时患儿情况决定。一般自主呼吸弱者用流量触发，自主呼吸强者用压力触发。同步化程度的判断则利用触发效果灯的闪烁判断每分钟触发次数与实际呼吸/通气次数比，一般应达到50%，理想水平在80%。在应用中将呼吸机通气的目标
17、次数设定为50次/分，呼吸机通气次数设置为35-40次/分。将触发灵敏度设置在一定水平，以保证实际通气次数比设置次数快10-15次/分。,触发同步,观察一段时间，如果实际通气次数比设置次数快20 次/分，则将触发灵敏度减弱，反之增强，实际通气频率在40-55次/分变动。以此频率范围设定一安全MV报警上下限。在此工作状态下，如果患儿PaCO2高，呼吸刺激加强，自主呼吸加快，实际通气次数将处于50-60次/分，但受触发灵敏度限制而不会更高，CO2排出效率加强；如果患儿PaCO2降低，呼吸刺激相对减弱，自主呼吸放慢，实际通气次数将接近40次/分，但受设定通气频率限制而不会低于40次/分，维持基本CO
18、2排出效率。在这种通气调节过程中应保证氧合水平基本符合要求,RDS,正常,肺保护性通气策略:CPAP,空气复苏,压力限制产房复苏后CPAPELBW:预防性surfactant?减少使用低 SpO2(low 82-85%;high 88-94%)不用/少用激素(Dex 0.05 mg/kg x3 d;累积0.25 mg/kg)NO 1-2 ppm x 10-14 d,CPAP仪,新型CPAP仪 优点：氧浓度、压力可调节 可加温、湿化 呼吸管理的基本手段 减少气道插管机械通气的需要目前新生儿呼吸治疗的趋势,呼吸机供气相气流上升时间延长,肺保护性通气策略:Surfactant,Surfactant,
19、常频呼吸机过度通气和脑损害,九十年代中期以前，当吸入NO尚没有在NICU应用时，国外临床多推荐采用过度通气(通气频率加快到大于60次/min，潮气量高于8 mL/kg)，产生呼吸性碱中毒以代偿性纠正严重混合性酸中毒，因此导致小儿由高碳酸血症快速转入低碳酸血症状态，发生脑血流显著减少，脑实质(白质和脑室周围)发生严重病变和出血。但也有研究认为，脑室周白质软化(PVL)的发生与产前出现缺氧缺血性脑损害相关，而与对窒息的复苏抢救后采用通气模式和参数无直接关系。Okumura等检查26例27-32周早产儿血气和呼吸状况发现，发生PVL与出生后1-2天的血气PaCO2过低、CO2指数和pH过高密切相关。
20、由于研究对象和对照均采用相同的通气参数，作者推测PVL是低碳酸血症的原因，可能与出现自主呼吸节律上的异常有关。90年代后期，发达国家开始普遍应用吸入NO救治足月及近足月新生儿持续肺动脉高压征，呼吸机过度通气手段已经放弃。,高频通气和脑损害,HFOV可以：扩张小气道，促进气道分泌液排出；肺泡持续膨胀，肺阻力性血管扩张，迅速改善肺通气，肺换气，通气-灌流PaCO2过度下降-脑血流下降-继发性脑缺血性损害？PaCO2正常下降依赖通气-灌流，如果PaCO2不下降，可能肺血管持续痉挛“PPHN”，可以等待，或加NO吸入听力损害(HL):荷兰2002-2006所有经HFOV治疗者出现HL的风险比没有使用者
21、显著,CMV CPAP,如何预防呼吸机相关的脑损害,多用CPAP多用辅助通气(患儿触发同步)A/C,SIMV,PSV潮气量限制，分钟通气量相对恒定尽可能低氧和累积氧暴露量缩短呼吸机治疗时间避免继发感染,治疗全身炎症,未来国内研究,加强临床合作：流行病学-规范化治疗Standard of care不同医疗资源经济条件下设定不同发展阶段目标自身实践，借鉴发达国家经验自己培养专业骨干学科建设、人才培养、技术难关,NICHD 1995-1996年 VS 1997-2002年VLBW存活和并发症发生率的比较,1997-2002年NICHD VLBW存活和并发症发生率,ELBW 纠正胎龄18-22月时的预
22、后,NICHD.Vohr et al.,影响长期预后的高危因素,BPDB超提示的脑损伤重度ROP,18月时单因素分析新生儿患病率和预后的关系,18月时不同疾病组合对预后的影响,BPD,发病率VLBW 10%ELBW 40%GA28周约占2/3 远期易发生气道高反应性疾病哮喘再次入院并易发生神经发育落后等,改善预后,机械通气方法呼吸机模式通气策略氧疗辅助药物NOPS激素咖啡因,呼吸机相关肺损伤,气压伤气容伤萎陷性肺损伤生物性肺损伤,呼吸机模式,常频通气 VS 高频通气CPAP容量保证通气 VS 定压通气,高频通气,一种特殊的机械通气方式小于或等于解剖死腔的小潮气量通气理论上可以避免气压伤/气容伤
23、或由于肺泡反复开闭导致的萎陷性肺损伤，从而减少生物性肺损伤的发生,17个早产儿HFV研究,高频通气随机对照研究通气策略和预后,不同通气策略36周时BPD/死亡的发生,36周时存活无BPD的情况,高频通气VS常频通气,与呼吸机通气策略而非具体呼吸机模式相关只要方法得当，均可减少肺损伤，反之亦然,Avery对美国8个医学中心的回顾性研究,3个月时仍需吸氧在不同BW不同中心的分布情况,Avery回顾性研究结果,中心3：如有呼吸困难，生后不久即用5cmH2O鼻塞CPAP辅助呼吸；1/2产房中应用，其余生后2-3小时内；PaCO260mmHg才气管插管中心5：鼻塞CPAP使用很少中心8：从来不使用,MV
24、和早期CPAP的比较,MV早期CPAP surfactant CLD N.Y.29%63%10%4%Boston75%11%45%22%,Van Marter LJ.Pediatrics 2000,PMA36周时CLD的发生率,Van Marter LJ.Pediatrics 2000,开始机械通气时间和CLD的关系,Van Marter LJ.Pediatrics 2000,生后28天时死亡或BPD发生率,PMA36周时死亡或BPD发生率,其它结果比较,Sur+CPAP(n=141)CPAP(n=138)机械通气26%39%气漏征2%9%再次Sur12%26%BPD49%59%,早期表面活性
25、物质+CPAP多中心研究,Rojas MA，Pediatrics 2009;123:137-142,表面活性物质治疗和神经发育随访,13 RCT荟萃分析2218治疗组和2090对照组随访到1岁；303治疗组292对照组随访到18月-2岁1岁时治疗组轻度残疾发生率较低(OR 0.79;95%CI 0.66-0.95)，死亡或重度残疾联合发生率也较低(OR 0.8;95%CI 0.72-0.89)重度残疾发生率在1或2岁随访时无显著差异,J Pediatr Child Health 2002,表面活性物质的随机对照研究,1岁时表面活性物质组与对照组严重残疾的发生情况,1岁时表面活性物质组与对照组轻
26、度残疾的发生情况,2岁时表面活性物质组与对照组轻度残疾的发生情况,2岁时表面活性物质组与对照组重度残疾的发生情况,表面活性物质组与对照组死亡率比较,RDS早产儿使用表面活性物质和对照组比较的荟萃分析结果,RDS早产儿表面活性物质治疗可减少死亡率并未增加2岁时神经发育异常的发生1岁时随访减少轻度残疾的发生，但随访到2岁时这种特点消失,大巴尔迪摩医学中心和Vermont Oxford协作网500-1500g CLD发生情况,产房中的处理比较,NICU呼吸支持方法,预后比较,不同出生体重和胎龄CLD的发生情况,结果 N RR（95%CI）Death in hospital 178 0.62 0.30
27、,1.29Failure of mode of ventilation 50 1.00 0.22,4.49Need for muscle relaxant 57 0.32 0.07,1.40Duration of IPPV(days)103(WMD)-2.93-4.28,-1.57PDA 160 0.83 0.61,1.14Air leak(any)75 0.48 0.14,1.66 Pneumothorax 178 0.23 0.07,0.76PIE 128 0.87 0.19,4.06IVH or PVL 50 0.09 0.01,1.56Any IVH 57 0.44 0.20,0.98
28、Severe IVH(grade 3 or 4)110 0.32 0.11,0.90PVL 53 0.38 0.04,3.97BPD(oxygen at 28 days)110 0.87 0.39,1.96BPD(oxygen at 36 weeks)103 0.34 0.11,1.05,容量为目标 vs.压力限制,McCallion N.Cochrane database review 2005 issue 3,结果 N RR(95%CI)Death in hospital 20 0.25 0.03,1.86PDA 20 1.00 0.17,5.77Air leak(any)20 0.20
29、0.01,3.70Pneumothorax 20 0.33 0.02,7.32PIE 20 0.33 0.02,7.32Any IVH 20 0.43 0.15,1.20grade 3 or 4 IVH 20 0.33 0.09,1.27BPD(O2 at 28d)20 0.60 0.19,1.86,容量为目标 vs.压力限制(1kg),McCallion N.Cochrane database review 2005 issue 3,机械通气策略,过度通气容许性高碳酸血症,过度通气,PMA36周死亡/CLD,3或4级IVH,PVL,容许性高碳酸血症荟萃分析,Cochrane 2001;(2)
30、:CD002061,容许性高碳酸血症,减少死亡率、肺部或神经系统预后方面并未显示优越性PaCO2 55 mmHg需慎重对长期预后的影响尚待更多研究,STOP-ROP研究supplemental therapy with oxygen to prevent ROP trial,假设至少一只眼睛已发生阈前病变，假设保持SpO2 96%-99%比89%-94%者进展到阈值病变的危险，并改善生长发育649例，平均GA 25.4周，入选时平均PMA 35.4 2.5周高目标SpO2组进展到阈值病变的ROP发生率未，无附加病变（plus）组氧疗可病情进展两组间生长无显著差异，高目标SpO2组随访到PMA3
31、月时肺部不良反应的发生,Pediatrics 2000;105:295-310,BOOST试验（Benefits of oxygen saturation targeting study）,表面活性物质、正压通气、目标氧饱和度随机试验,干预,低氧饱和度（85%-89%）,高氧饱和度（91%-95%）,早期CPAP+容许性通气*,插管+预防性表面活性物质,方法1,方法3,方法4,方法2,*容许性通气：PaCO2 65 mmHg再气管插管,NICHD研究,研究设计,GA 24-27周假设早期CPAP加容许性通气可改善存活而不增加BPD的发生较低的目标血氧饱和度（85%-89%）可以增加存活而不增加
32、ROP（阈值病变或需要手术干预的病变）的发生目前研究正在进行中,空气氧气死亡率8%13%5分钟Apgar评分6.6 6.45生后90秒心跳116111开始呼吸时间（分）1.82.3,复苏时使用空气和氧气的比较,Biol Neonate 2005;87:27-34,辅助药物,NO表面活性物质激素咖啡因,NO对早产肺的作用,短期肺血管扩张改善V/Q比值减少中性粒细胞聚集和/或激活长期减少氧化应激改善表面活性物质功能改善肺泡化过程减少血管重塑和改善血管生长,Ballard RA.N Engl J Med 2006;355:343-353,并发症,治疗时间和预后的关系,N Engl J Med 200
33、6;355:354-364,Mestan,K.et al.N Engl J Med 2005;353:23-32,Mestan,K.et al.N Engl J Med 2005;353:23-32,Bayley 发育量表结果,早产儿INO随机对照研究,PPHN早产儿INO后随访3年研究,GA34周（平均25周），由于PPHN而发生低氧性呼吸衰竭的病儿（起始治疗时平均OI 23.3-24）随访三年，针对CP相关高危因素多元回归分析，经与母亲产时发热、BW、APGAR评分、高频振荡通气、肺表面活性物质等因素修正后，进一步提示iNO 与单纯纯氧治疗之间存在显著差异iNO 治疗对于早产儿脑白质发育具
34、有保护作用,2002年美国儿科协会胎儿和新生儿学组建议,不推荐VLBW常规性全身应用Dex来预防或治疗BPD任何有关Dex研究的临床试验必须严格设计，必须随访长期生长发育曾经用Dex治疗或预防BPD者应该随访长期神经发育情况替代Dex的其他皮质激素无论全身还是吸入应用均需要临床试验的论证如果患儿必须使用激素（如很高的呼吸机参数+氧气仍无法控制病情）时，需要告知父母激素的副作用，在征得同意后方可使用。,早产儿生后激素应用的变化,Pediatrics 2006;118(5):e1328-1335,Pediatrics 2006;118(5):e1328-1335,ELBW氢化考的松治疗短期随访结果,ELBW氢化考的松治疗神经发育随访,茶碱类药物,作为呼吸兴奋剂用于早产儿呼吸暂停30年包括氨茶碱、咖啡因等作为腺苷受体抑制剂发挥作用，而动物实验发现腺苷对脑缺血缺氧损伤时能量衰竭和细胞死亡具有保护作用早产儿使用?影响远期预后，尤其CNS发育不明朗，可以改善近期呼吸系统预后，但?造成长期神经系统副作用,Baley 量表结果,谢谢,
